Lesiones por fármacos: reacciones adversas a los medicamentos

Lesiones-adversas-medicamentos.jpg

Las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) son los efectos indeseables de los fármacos que se administran en un ámbito terapéutico convencional.  Estas reacciones son muy comunes en la práctica de la medicina y se cree que afectan al 7-8% de los pacientes ingresados en un hospital; de ellas, alrededor del 10% son mortales.

Muchos fármacos involucrados en las RAM, como los antineoplásicos, son muy potentes, y la RAM es un riesgo calculado de la dosis que se supone que alcanza el efecto terapéutico máximo. Fármacos utilizados comúnmente como las tetraciclinas de acción prolongada, empleadas para tratar diferentes trastornos, como el acné, pueden producir reacciones locales o sistémicas. Debido a su uso generalizado, a continuación se describirán detalladamente los estrógenos y los anticonceptivos orales (ACO). Además, el paracetamol y el ácido acetilsalicílico, que son fármacos que no necesitan receta pero que causan importantes sobredosis, accidental o intencionada, merecen una descripción especial.

Estrógenos exógenos y anticonceptivos orales

Tratamiento hormonal de la menopausia (THM)  

El tipo más frecuente de THM (llamado antes tratamiento hormonal sustitutivo o THS) incluye administración de estrógenos y un progestágeno. Dado el riesgo de cáncer uterino, el tratamiento con estrógenos exclusivamente solo se usa en mujeres sometidas a histerectomía previa. Indicado inicialmente para contrarrestar los «sofocos» y otros síntomas de la menopausia, los primeros estudios indicaron que el THM durante la posmenopausia podría prevenir o retrasar la progresión de la osteoporosis (v. capítulo 21) y reducir el riesgo de infarto de miocardio. Sin embargo, ensayos clínicos aleatorizados posteriores han obtenido resultados claramente variados. Según estos datos, aunque el THM reduce el número de fracturas en las mujeres tratadas, a los 5 años de THM combinado aumenta el riesgo de cáncer de mama, accidente cerebral vascular y tromboembolia venosa sin efecto sobre la incidencia de enfermedad coronaria. Sin embargo, en estos últimos años se han vuelto a poner de relieve los riesgos y benefi cios del THM. Estos nuevos análisis indican que  los efectos del THM dependen del tipo de régimen hormonal empleado (combinado con estrógenos y gestágenos frente a estrógenos solos), la edad y el estado de los factores de riesgo de la paciente cuando inicia el tratamiento, la duración del mismo y posiblemente también la dosis, el tipo de compuesto y la vía de administración. La situación actual de conocimientos sobre la relación riesgo-benefi cio es la siguiente:

  • El  tratamiento combinado con estrógenos y gestágenos aumenta el riesgo de cáncer de mama tras un tiempo mediano de 5-6 años. Por el contrario, el tratamiento exclusivo con estrógenos reduce de forma marginal el riesgo de cáncer de mama en pacientes sometidas a histerectomía.
  • El THM puede tener un efecto protector frente al desarrollo de ateroesclerosis y enfermedad arterial coronaria  en mujeres menores de 60 años, pero no protege a aquellas que empezaron a tomarlo después. Estos datos apoyan la idea de que los efectos del THM sobre el sistema cardiovascular pueden tener un efecto ventana terapéutica crítica. Los efectos protectores en las mujeres más jóvenes dependen en parte de la respuesta de los receptores de estrógenos en el endotelio vascular sano. Sin embargo, no se debería emplear el THM para prevenir la enfermedad cardiovascular ni otros trastornos crónicos.
  • El THM aumenta el riesgo de accidente cerebral vascular y tromboembolia venosa ( TEV), incluida la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar. Este aumento del riesgo de TVE es más importante durante los 2 primeros años de tratamiento y en mujeres con otros factores de riesgo, como inmovilización y cuadros de hipercoagulabilidad por mutaciones de la protrombina o factor V de Leiden. Es preciso investigar si el riesgo de TEV y accidente cerebral vascular es menor cuando los estrógenos se administran por vía transdérmica en lugar de oral.

Como se puede apreciar a partir de estos datos de asociación, resulta complicado evaluar los riesgos y beneficios asociados al uso de THM en la mujer. La sensación actual es que estos fármacos tienen utilidad en el tratamiento de los síntomas menopáusicos en la primera fase de la menopausia, pero no deben emplearse a largo plazo para prevenir enfermedades crónicas.

Anticonceptivos orales  

Aunque los ACO se han utilizado durante varias décadas, sigue sin existir un acuerdo sobre su seguridad y sus efectos adversos. Casi siempre contienen un estradiol sintético y una cantidad variable de un progestágeno («ACO combinados»), pero algunos preparados solo contienen progestágenos. Los ACO recetados actualmente contienen una cantidad de estrógenos menor ( <  50 μg/día) y se asocian claramente a menos efectos secundarios que las formulaciones precedentes. Por tanto, los resultados de los estudios epidemiológicos deben interpretarse en función de la dosis. No obstante, existen pruebas razonables que confirman las siguientes conclusiones:

  • Carcinoma de mama. La opinión prevalente es que los ACO no causan un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de mama.
  • Cáncer de endometrio y cánceres de ovario. Los ACO tienen un efecto protector frente a estos tumores.
  • Cáncer de cuello de útero. Los ACO pueden aumentar el riesgo de presentar carcinomas de cuello de útero en mujeres infectadas con el virus del papiloma humano (VPH).
  • Tromboembolia. La mayoría de los estudios indican que los ACO, incluidos los preparados más nuevos en dosis bajas ( <  50 μg de estrógeno), están claramente asociados a un riesgo de tres a seis veces mayor de presentar trombosis venosa y tromboembolia pulmonar por una mayor síntesis hepática de factores de coagulación. Este riesgo puede ser aún mayor con los ACO más nuevos de «tercera generación» que contienen progestágenos sintéticos, especialmente en mujeres portadoras de la mutación del factor V de Leiden. Sin embargo, para situar esta complicación en su contexto, hay que añadir que el riesgo de tromboembolia asociado al uso de ACO es entre dos y seis veces menor que el de tromboembolia asociado al embarazo.
  • Enfermedad cardiovascular. Existe una considerable incertidumbre sobre el riesgo de presentar ateroesclerosis e infarto agudo de miocardio en mujeres que toman ACO. Parece que estos no aumentan el riesgo de desarrollar arteriopatía coronaria en mujeres menores de 30 años o en aquellas de más edad no fumadoras, pero el riesgo aumenta al doble en mujeres mayores de 35 años y fumadoras.
  • Adenoma hepático. Existe una clara asociación entre el uso de ACO y este raro tumor hepático benigno, especialmente en mujeres de edad que han utilizado ACO durante mucho tiempo.

Evidentemente, los pros y los contras de los ACO deben contemplarse en el contexto de su extensa aplicación y aceptación como forma de anticoncepción que protege frente a los embarazos no deseados.

Paracetamol

En dosis terapéuticas, el paracetamol, un analgésico y antipirético de venta sin receta muy utilizado, es conjugado en el hígado con glucurónido o sulfato. Aproximadamente el 5% o menos del mismo es metabolizado a NAPQI ( N -acetil- p- benzoquinoneimina) mediante el sistema P-450 hepático. Sin embargo, cuando se toma en dosis elevadas,  se acumula NAPQI, lo que causa una necrosis centrolobulillar hepática.  Estos son los mecanismos de lesión producidos por NAPQI: 1) fi jación covalente a proteínas hepáticas, y 2) depleción de GSH reducido. Este último mecanismo hace que los hepatocitos sean más susceptibles a la muerte celular causada por las ERO. El intervalo entre la dosis terapéutica usual (0,5 g) y la tóxica (15-25 g) es muy amplio, por lo que el uso del fármaco suele ser muy seguro. No obstante, en niños se observan casos de sobredosis accidental y en los adultos no son raros los intentos de suicidio con este fármaco, sobre todo en el Reino Unido. En EE. UU., la toxicidad por paracetamol ocasiona aproximadamente un 50% de las insuficiencias hepáticas agudas. Los efectos tóxicos son náuseas, vómitos, diarrea y, a veces, shock, seguidos de ictericia al cabo de pocos días. En sus primeros estadios, las sobredosis de paracetamol se tratan mediante la administración de  N -acetilcisteína, que restaura el GSH. En los casos de sobredosis grave, aparece insufi ciencia hepática y la necrosis centrolobulillar se extiende a todos los lóbulos, por lo que esos pacientes a menudo necesitan un trasplante hepático. Algunos sujetos muestran evidencias de lesión renal simultánea.

Ácido acetilsalicílico  

La sobredosis de ácido acetilsalicílico puede deberse a una ingestión accidental en niños pequeños o a un intento de suicidio en adultos. Las principales consecuencias adversas son metabólicas, con escasas alteraciones morfológicas. En primer lugar, aparece alcalosis respiratoria, seguida de acidosis metabólica, cuyo desenlace a menudo es mortal. Las dosis letales pueden ser de tan solo 2-4 g en niños y de 10-30 g en adultos, aunque se han descrito supervivencias después de dosis hasta cinco veces mayores.  Puede desarrollarse una  toxicidad crónica por ácido acetilsalicítico (salicilismo) en personas que toman 3 g o más al día (la dosis necesaria para tratar trastornos inflamatorios crónicos). El salicilismo crónico se manifiesta por  cefalea, mareo, acúfenos, problemas auditivos, confusión mental, somnolencia, náuseas, vómitos y diarrea.  Los cambios del SNC pueden progresar hasta convulsiones y coma. El salicilismo crónico tiene varias consecuencias morfológicas. Con mayor frecuencia, se produce una gastritis erosiva aguda, que puede provocar una hemorragia digestiva abierta o encubierta y, en consecuencia, una úlcera gástrica. Simultáneamente con la toxicidad crónica, puede haber una tendencia hemorrágica, ya que el ácido acetilsalicílico inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa plaquetaria y bloquea la capacidad de formar tromboxano A 2, un activador de la agregación plaquetaria. Asimismo, es posible que aparezcan petequias en la piel y en vísceras internas, y la hemorragia puede agravarse por la presencia de úlceras gástricas.

Las mezclas analgésicas comerciales de ácido acetilsalicílico y fenacetina, o de su metabolito activo, el paracetamol, tomadas durante varios años pueden causar nefritis tubulointersticial con necrosis papilar renal, conocida como nefropatía por analgésicos.

Tabla y textos: Robbins. Patología Humana (10ª edición).

Detalles de la obra

Edición totalmente revisada poniendo el acento en la patogenia y las características médicas de la enfermedad aumentando el excelente material gráfico de la edición anterior para facilitar el aprendizaje de los procesos anatomopatológicos clave.

Nuevo material gráfico que sintetiza los procesos anatomopatológicos clave, las microfotografías de alta calidad, las fotografías macroscópicas y las imágenes radiológicas complementan las excelentes ilustraciones.

Los cuadros resumen permiten un acceso rápido a la información fundamental y una revisión fácil de los conceptos clave.

Se incluye la versión electrónica de la obra en inglés a través de StudentConsult, que posibilita realizar búsquedas en el texto y las figuras desde diferentes dispositivos, así como acceder a preguntas de autoevaluación, imágenes adicionales, casos anatomopatológicos actualizados y cuadros sobre tratamiento dirigido.

Share
Tweet
Share
Share