Endometriosis: tratamiento y diagnóstico de una enfermedad en busca de cura

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Endometriosis, la enfermedad del silencio, es la segunda patología ginecológica más importante del mundo, 1 de cada 10 mujeres en su vida reproductiva la padecen. Si alguna vez has escuchado este término, es momento que conozcas qué es. La endometriosis, es una enfermedad polimorfa, que se caracteriza por la presencia de glándulas y estroma endometrial FUERA DE LA CAVIDAD UTERINA, con una respuesta inflamatoria crónica en la zona de implantación, formando tejido cicatricial.

Haré un breve recordatorio de la anatomía del útero, para ponernos en contexto, las tres capas que lo forman iniciando con la serosa que es la más externa, seguida de la media llamada miometrio y concluimos con la más interna, en la que se centra esta Enfermedad, llamada Endometrio. Dicho epitelio es fundamental, en la implantación embrionaria, en el desarrollo de la placenta y ciclo menstrual, por mencionar algunas de sus funciones. Al ser un epitelio completamente normal que responde a Hormonas Femeninas, cada implante externo, bajo la influencia de estas mismas, lleva a cabo las Fases del Ciclo Menstrual, (Fase de Proliferación, Secreción y Descamación), es por ello que sangra y al  no poder salir al exterior, inflama e irrita, provocando dolor intenso y adherencias.(1)

La etiopatogenia es aún desconocida, sin embargo existen teorías, como la propuesta por Sampson, quien describe la implantación de fragmentos de endometrio en el peritoneo, ocasionada por menstruación retrógrada, formando vasos de neoformación al estar en contacto con el sistema vascular peritoneal. Otras más, como la Metaplasia celómica, que señala al peritoneo parietal, al ser un tejido pluripotencial, puede transformarse a un tejido histológicamente similar al endometrio. Diseminación linfática y hematógena, dependencia estrogénica, sin olvidar el rol inmunológico, y embriológico. Por dichas teorías expuestas, sumados factores de riesgo inflamatorios, endocrinos, genéticos, anatómicos, y ambientales, la Endometriosis se ha posicionado en una de las más estudiadas por los profesionales de la salud en todo el mundo.

La prevalencia real, es desconocida, por la ambigüedad de los síntomas en estadios iniciales o leves de la enfermedad. Desde 5-10% hasta el 50% de las pacientes con infertilidad o dolor pélvico crónico, 1 de cada 10 mujeres en el mundo durante su vida reproductiva (15-49 años) padecen Endometriosis, con un porcentaje de regresión de un 10-20% y sin cambio natural de la enfermedad o evolución en el 15-20%. (2). 48% Adolescentes, 2% Mujeres Menopáusicas. Actualmente, hay unas 200 millones de afectadas en el mundo, según la Sociedad Mundial de Endometriosis.(3–5)

Es por ello, mi interés en escribir sobre esta enfermedad y que los profesionales de la salud, pacientes y personas con especial interés en dicha patología, contemos con las herramientas necesarias, para la sospecha y diagnóstico precoz, desde los primeros indicios de la enfermedad, aún sin el deseo reproductivo, a corto plazo, con el objetivo de disminuir el número de pacientes con compromiso reproductivo mayor, o irreversible limitando las consecuencias reproductivas. (6)

Es fundamental detectar puntos clave en la Historia Familiar, menarquia precoz (<12 años) y ciclos menstruales cortos (<26 días) (7), nuliparidad, ausencia o acortamiento del periodo de lactancia(2) en combinación con sintomatología característica como,  presencia de dolor pélvico no cíclico, dismenorrea o dispareunia, persistentes o progresivos. En especial en adolescentes que presentan dismenorrea y dolor pélvico crónico. Ya que son alrededor de 7-8 años desde el primer síntoma hasta su diagnóstico. (1)

¿Qué puedo hacer para disminuir el riesgo de esta enfermedad? ¿Se relaciona con mi estilo de vida? ¿Debo modificar algún hábito? Son preguntas frecuentes, que a diario se realizan millones de mujeres. En la siguiente lista se encuentran muchas respuestas a dichos cuestionamientos que investigadores, científicos y profesionales de la salud, se han dado a la tarea de investigar y ampliar el panorama que teníamos sobre factores de riesgo e impacto en la vida y salud de las pacientes.

  • La relación del estrés oxidativo con la Endometriosis, esto se explica  ya que inicialmente, los Macrófagos, eritrocitos, y células apoptóticas del tejido endometrial aumentan la producción de Radicales Libres, induciendo una respuesta inflamatoria que favorece la adhesión y crecimiento del tejido endometrial descamativo en la cavidad peritoneal. Paraoxonasa 1, en estudios sobre el impacto del estrés oxidativo tiene una gran probabilidad de ser un marcador de estrés oxidativo en relación con la endometriosis. (8)
  • El Consumo de ácidos Grasos Omega-3 se asoció con un 22% menos de probabilidad de presentar la enfermedad por su gran influencia anttinflamatoria.
  • Mujeres que consumieron mayormente de Grasas Trans insaturadas aumentan la IL-6 y activan el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) involucrados en la patogenia de la enfermedad.(7)
  • Exposiciones ambientales, a productos bioquímicos, como pesticidas y tóxicos que en mujeres con endometriosis afectan la biosíntesus y catabolismo del estradiol, favoreciendo el crecimiento aberrante, o  disruptores endocrinos como el bifenilo policlorado y la dioxina, por la desregulación del sistema inmunológico, pero los estudios y análisis no han sido concluyentes; sin embargo no perder la vista a este aspecto.(3)
  • La Endometriosis a pesar de no tener características autoinmunes, se ha hallado un riesgo significativamente mayor en pacientes con Lupus Eritematosos Sistémico, Síndrome de Sjögren, esclerosis múltiple, y Artritis Reumatoide de padecer Endometriosis.(7)
  • Adenomiosis: Enfermedad caracterizada por proliferación del tejido endometrial en el miometrio, comparte factores etiológicos con la Endometriosis. Un gran porcentaje de mujeres con endometriosis que han sido evaluadas en distintos campos clínicos y países padecen adenomiosis. (9,10)
  • Los Factores de Crecimiento Angiogénico (VEGF)  se ha demostrado, la relación de niveles séricos elevados de VEGF en liquido peritoneal de pacientes con endometriosis, ya que  estimulan la angiogénesis e incrementar la permeabilidad vascular. (10)
  • Inmunidad Alterada e Inflamación. Disminución o supresión de la citotoxicidad celular Linfocitos (T y B) contra las células del estroma endometrial, disminuyendo a su vez la actividad de las células NK (Natural Killers), teniendo como resultado el aumento del número de macrófagos peritoneales  e Interleukina 1 (IL-1), favoreciendo la proliferación de las lesiones.(11)
  • Cáncer:
    • Se han hecho más de 20 estudios de impacto internacional sobre la relación de Endometriosis con riesgo de cáncer de ovario. Un análisis Internacional respaldado por un meta-analisis demostró que el marcador tumoral CA-125 útil en cáncer de ovario, también se encuentra alterado en pacientes con Endometriosis, cuantificando un riesgo general de 50% para pacientes con Endometriosis de padecer Cáncer de Ovario principalmente de células claras y endometroide. (12–14)
    • El Cáncer no Hematológico más estudiado es el melanoma cutáneo. De 13 estudios. 7 sugirieron una asociación positiva y 5 informaron que su conclusión era negativa para la relación de estas patologías.(7)
  • Cardiovascular: Se ha comprobado mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares en pacientes con endometriosis por el medio proinflamatorio multisistémico que presentan. Existe una asociación descrita entre la Endometriosis  y los Polimorfismos Genéticos Hereditarios (GEN CDKN2B-AS1, conocido como ANRIL) implicado en la Enfermedad Coronaria.(7,12)

En el XII Congreso Mundial de Endometriosis (30 de abril del 2014), en conjunto con la Sociedad Mundial de Endometriosis, ante grupo de expertos y profesionales de la salud, la Sociedad Americana de la Fertilidad (AFS) y la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (ASRM) expusieron la clasificación de la Endometriosis, la cual, se divide en 4 etapas: de mínimo a severo, los aspectos clínicos que más destaca son la apariencia de las lesiones, adherencias y la localización. Estructuras Afectadas: Útero,Trompas de Falopio, Ovarios, Estructuras que incluyen Fosas Ováricas, Ligamentos Uterosacros, Tabique Rectovaginal, saco de Douglas y pliegue Uterovesical, cérvix, vagina, vulva, pared abdominal, excepcionalmente en Vejiga, Intestino, pulmones, páncreas, hígado, y ganglios linfáticos.(10,15–17)

  1. ESTADÍO I: Mínima (1-5 puntos ). Lesiones endometriales superficiales o adherencias mínimas.
  2. ESTADÍO II: LEVE (6-15 puntos) Solo algunas lesiones peritoneales profundas o combinadas con lesiones o películas adherentes.
  3. ESTADIO III: MODERADO (16-40 puntos) ENDOMETRIOMA, solo o combinado con endometriosis superficial o profunda y/o adherencias densas,
  4. ESTADIO IV: (Grave >40 puntos) A menudo presenta solo el endometrioma ovárico bilateral y/o adherencias densas que obliterar parcial o completamente la pelvis menor. La gravedad de la enfermedad de acuerdo con este sistema no se correlaciona con la gravedad y la ubicación de los síntomas. (7)

Debemos recordar que no existe correlación entre la gravedad de los síntomas y la severidad de las lesiones, por ello para el diagnóstico es fundamental un buen interrogatorio e historia clínica, exploración física.

Lo más frecuente es:

  • Dolor (95%): es el síntoma más característico y frecuente en la endometriosis.De intensidad variable, relacionado con la interacción entre los sistemas nervioso periférico y central. Por la sobreexpresión de factores angiogénicos y neurogénicos en el líquido peritoneal, al ser estimulados por el estradiol, prostaglandinas, y citocinas, conlleva a sensibilización terminal de las fibras nerviosas sensitivas, generando señales nocivas a la raíz dorsal de la médula espinal manteniendo el estímulo doloroso, por ello cada implante contribuye al dolor. Las variantes más características son:
    • Dismenorrea progresiva (50-91%) que no cede a la toma de anticonceptivos orales. Es el dolor durante la menstruación.
    • Dispareunia (25-40%): Dolor en las relaciones sexuales
    • Dolor pélvico crónico (menos frecuente), es dolor incluso antes de la menstruación.
  • Disquecia: dificultad para defecar. Cuando hay afectación del fondo de saco  dada la relación de proximidad y normalmente en relación con la menstruación.
  • Alteraciones menstruales (65%): la menarquía se adelanta, los ciclos son cortos y con sangrado abundante y regla dolorosa.
  • Infertilidad (41%): es un motivo frecuente de esterilidad. Las causas son varias y poco conocidas, como por ejemplo ciclos anovulatorios, elevación excesiva de LH con retraso del aumento de progesterona, alteraciones inmunitarias, obstrucción tubárica, etc.
  • Hemorragias uterinas disfuncionales.
  • Otros síntomas: abdominales (distensión, rectorragias), urinarias (disuria por ejemplo) y pueden producir una elevación moderada de Ca-125 sérico. También es posible (aunque raro) la aparición de neumotórax espontáneo durante la menstruación (catamenial), cefaleas, hemoptisis catamenial (cuando hay endometriosis pulmonar), dolor pleural, etc.

Todo ello debe estar complementado con estudios de imagen, como la ecografía transvaginal y la resonancia magnética, incluso marcadores séricos y biológicos; sin embargo el diagnóstico definitivo y el gold estándar es mediante la visualización laparoscópica de las lesiones, con toma biopsia y presencia de estroma endometrial y glándulas en ellas.(3,15,18)

Pero el mundo se está moviendo para encontrar nuevos métodos diagnósticos. La implicación de la Genética toma un rol importante, al descubrir la implicación de los cromosomas 7p15.2 y 10q26 como sitio de variantes raras,  que conducen a Endometriosis Familiar, en la que World Endometriosis Research Foundation, en conjunto con Biobanking Harmonisation Project, han proporcionado herramientas y protocolos estandarizados a nivel mundial para ampliar los datos fenotípicos y recolección de muestras, probablemente en poco tiempo sea parte fundamental del diagnóstico.(19,20) Y qué decir de Epigenética, centrados en la metilación del ADN y el silenciamiento de  los genes del Endometrio, sus resultados han sido impactantes al demostrar la implicación de los genes llamados Homeobox, receptores nucleares esteroideos,  y expresión de la familia GATA  de los factores de Transcripción, en relación a la resistencia a la progesterona en pacientes con dicha enfermedad.

La búsqueda de Marcadores séricos, BIOMARCADORES, es un área de investigación que, desde 1993, con Kehorram al describir la relación entre el incremeneto de citocinas específicas y endometriosis, abrió una puerta que ha continuado con importantes descubrimientos en materia, como por ejemplo, Borelli con su estudio 'Can Chemokines Be Used as Biomarkers for Endometriosis? A Systematic Review', publicado en el libro Human Reproduction (253-266), realizado en 62 casos, en quienes midió los niveles de 27 citoquinas. De las más estudiadas fueron  CXCL8 (IL8)  CCL2 (MCP-1) Y CCL5 (RANTES), como resultado IL-8 fue la que arrojó mejores resultados; así como en Endometriosis Infiltrativa predominancia de IL-33, y las  bajas concentraciones de IL-9 e IL-22(21,22), fueron encontradas en pacientes con endometrioma ovárico y asociadas a dispareunia severa. Sin embargo, al estar presentes en otras enfermedades crónicas, pudieran dar falsos positivos, pero en combinación con marcadores no inflamatorios, podrían convertirse en un pilar diagnóstico así como marcadores de proliferación celilar como F-Fluorcholina aun en investigación experimental. (8,11,20)

Para el éxito terapéutico una evaluación cuidadosa es un parámetro que  minimiza la probabilidad de no hacer un diagnóstico certero y oportuno y maximiza la posibilidad de la terapéutica adecuada. Por ello éste debe ser individualizado, enfocado en la edad de la paciente, el perfil de los síntomas y el deseo reproductivo a corto o largo plazo.

Si el objetivo principal es limitar el dolor, la primera línea de tratamiento  para el dolor son los fármacos analgésicos del tipo de los antiinflamatorios no esteroides (ibuprofeno y paracetamol). Como segunda opción analgésica se sitúan los fármacos derivados de la morfina (opioides débiles) como la codeína y el tramadol. (23) Seguido por el tratameinto basado en la alteración hormonal por medio de anticonceptivos orales, como los hormonales con efecto gestágeno una hormona con efectos opuestos a los estrógenos), como la gestrionona, ya que  induce la inactivación celular y degeneración de los implantes endometriósicos pero no su desaparición. El danazol, a su vez, derivado sintético de la 17- etiniltestosterona,  utilizado desde 1970, su eficacia deriva de la capacidad de producción de andrógenos con baja producción de estrógenos. Actualmente, el Dianogest, Medroxiprogesterona. Levonorgestrel han demostrado una eficacia muy alta. Siendo una última opción, dentro de este grupo, los hormonales combinados. El mejor descrito vía oral es el acetato de medroxiprogesterona; causa atrofia y pseudodecidualización del tejido eutópico como del ectópico endometrial. Otro medicamento como el DIU con liberación de levonorgestrel, con  gran aceptación por parte de las pacientes y con una reducción significativa del dolor y dispareunia. Otros más como los antagonistas de progesterona, tienen un efecto aintiproliferativo sobre el endometrio, sin que exista riesgo de hipoestrogenismo, ni pérdida de la masa ósea; la mifepristona es el mas representativo y los agonistas de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). (14,18,19, 24)

Tanto el tratamiento médico como el quirúrgico son efectivos para el manejo del dolor pélvico asociado a endometriosis, pero las ventajas de la cirugía están en evitar algunos efectos secundarios presentes con los medicamentos, y disminuir la tasa de recurrencia. Existe una gran variedad de procedimientos laparoscópicos que pueden ser: lisis de adherencias, excisión o ablación de implantes peritoneales, resección de los endometriomas, manejo de la endometriosis en el sistema genitourinario o gastrointestinal, restauración del fondo de saco de Douglas, sección de ligamentos uterosacros, neurectomía y el tratamiento radical. (3,19,24).

El tratamiento conservador busca preservar la integridad del aparato reproductor, tratando de eliminar la mayor cantidad posible de focos, nódulos y placas endometriósicas, liberar las adherencias que comprometen su función, dejando la cavidad pélvica libre de enfermedad. El acceso quirúrgico es por laparotomía o laparoscopía prefiriéndose la segunda vía. (23,24)

Por el contrario, si la paciente tiene el deseo reproductivo, no se recomienda el tratamiento médico ya que los medicamentos que se usan son hormonales e inhiben la ovulación. Hoy en día existen numerosos tratamientos para lograrlo, con supervisión y ayuda de especialistas como ginecólogos, cirujanos, psicólogos, expertos en sexología, etc. de tal manera que en esta enfermedad, posiblemente más que en muchas otras, es necesario individualizar el tratamiento decidiendo, paciente a paciente, lo mejor en cada ocasión.

Para concluir, decir que la endometriosis es una enfermedad silenciosa, que se ha convertido en un gran reto. A día de hoy, los conocimientos son limitados, pero la búsqueda del qué, cómo, porqué, de la enfermedad ha abierto una visión global, de la que conocerla, identificarla, sobre todo diagnosticarla a tiempo, y dar tratamiento preciso y oportuno, es vital ya que no hay un tratamiento que cure al 100%, pero sí limita los efectos adversos de ella. Cada día aumentan más los casos de afectadas, pero, como hemos visto, sí es posible aminorar las consecuencias reproductivas y el impacto en la calidad de vida de millones de mujeres.

1. OEI. IberoaméricaDivulga. Dr. Francisco Carmona: “En la endometriosis es de vital importancia individualizar el tratamiento” [Internet]. 2013 [cited 2019 Oct 16]. Available from: https://www.oei.es/historico/divulgacioncientifica/?Dr-Francisco-Carmona-En-la
2. Dr. L. Augé. Dra. P. Zappacosta. Dr. J.L. Antelo. Dr. R. Buquet. Dr. H. Dionisi. Dr. J.J. Etchepareborda. Dr. A. Martínez. Dr. E. Rolla. Consenso de Endometriosis. 2012 [cited 2019 Oct 16];11. Available from: http://www.fasgo.org.ar/archivos/consensos/endometriosis2012.pdf
3. Parasar P, Ozcan P, Terry KL. Endometriosis: Epidemiology, Diagnosis and Clinical Management. Curr Obstet Gynecol Rep. 2017;
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6. Falcone T, Flyckt-Rebecca R. Clinical management of endometriosis. Obstet Gynecol. 2018;
7. DRA. MARTHA PAPPONETTI. Endometriosis: revisión en profundidad - Artículos - IntraMed [Internet]. [cited 2019 Oct 16]. Available from: https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoid=92959
8. Gupta S, Goldberg JM, Aziz N, Goldberg E, Krajcir N, Agarwal A. Pathogenic mechanisms in endometriosis-associated infertility. Fertility and Sterility. 2008.
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23. Mendiri DMAA. Endometriosis: tratamientos médicos y autocuidados (Parte I) - Miriam Ginecología [Internet]. 2016. Available from: https://miriamginecologia.com/blog/endometriosis-tratamiento/
24. Monsalvo AL, Adame Pinacho R. Endometriosis.

FE DE ERRATAS

Este enlace albergó durante un tiempo un borrador (artículo sin editar) de nuestra colaboradora, Denisse Labastida. Este primer texto contenía párrafos literales tomados de algunos autores sin la exigida mención, referencia ni el enlace correspondiente a los mismos. Este error ha podido enmendarse gracias a la voz de alarma dada por una de las autoras que tuvo que ser referenciada desde el primer momento, la Dra.Miriam Al Adib Mendiri. Lamentamos las molestias que este suceso haya podido ocasionar.
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