Síndrome de ASIA, la creciente enfermedad inducida por adyuvantes

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En 2011 Shoenfeld y Agmon-Levin acuñaron el término “Síndrome Autoinmune/autoinflamatorio Inducido por Adyuvantes" (ASIA por sus siglas en inglés) para describir un conjunto de condiciones que son el resultado de una respuesta inmune a los adyuvantes. Dichas condiciones aparecen con un tiempo de latencia variable y ocurren como resultado de la interacción entre factores genéticos y ambientales.

El papel de los adyuvantes

La palabra adyuvante proviene del latín adjuvare, que significa ayudar y es una sustancia capaz de aumentar la inmunogenicidad de un antígeno sin despertar una respuesta  inmune per se.

Algunos adyuvantes contienen componentes microbianos y estimulan la respuesta inmune innata simulando una infección natural, mientras que otros se encuentran basados en aceites. Por otra parte, existen otras sustancias con efecto adyuvante 12 como el silicón. El silicón se ha usado en muchos aparatos incluyendo prótesis articulares, mamarias, laríngeas, de pene y testículos, bombas y catéteres de infusión implantables, expansores de tejidos, marcapasos y 14 desfibriladores, válvulas cardiacas artificiales, válvulas  ventrículo-peritoneales, lentes intraoculares y en la realización de procedimientos cosméticos  con una tasa de eventos adversos de 2-5%. Los efectos adversos de los adyuvantes en humanos se relacionan en ocasiones con manifestaciones autoinmunes o autoinflamatorias, por lo que en 2011, Shoenfeld y AgmonLevin describieron el síndrome autoinmune/inflamatorio inducido por adyuvantes (ASIA por sus siglas en inglés) como un conjunto de condiciones que son el resultado de una respuesta inmune hiperactiva a los adyuvantes. Dichas manifestaciones aparecen con un tiempo de latencia variable (tres semanas-años) y ocurren como resultado de la  interacción entre factores genéticos y ambientales.

En México el uso de aceites minerales de manera ilegal para fines cosméticos se ha asociado a manifestaciones autoinmunes, con criterios clínicos asociados una enfermedad autoinmune como lupus eritematoso generalizado (LEG), artritis reumatoide (AR), esclerosis sistémica, síndromes de sobreposición, anemia hemolítica, tiroiditis autoinmune,  hepatitis autoinmune y colitis ulcerativa.

Este síndrome sucede gracias a que el silicón como adyuvante pueden fungir como patrón molecular asociado a patógeno, con la consecuente activación de receptores de reconocimiento de patrón y liberación de citocinas proinflamatorias como TNF27-29 a, IL-1ß, IL-6, IFN-? e IFN-a, esta última induce la maduración de monocitos en células dendríticas, aumenta las moléculas co-estimuladoras y la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad y, junto con IL-6, favorece la secreción de anticuerpos.

En este ambiente proinflamatorio, el daño tisular local promueve modificaciones en la estructura terciaria de las proteínas, lo que puede provocar que sean reconocidas como antígenos y promover una respuesta autoinmune patogénica mediante diseminación del epítope. Después de la colocación de implantes de silicón, se puede observar la formación de una cápsula que puede tener retracción en 50% de los casos como parte de una respuesta inflamatoria crónica. Además, el “sangrado” (salida de silicón a través de la envoltura) provoca inflamación crónica con el desarrollo de una respuesta local conocida como SILICONOMA  que se observa principalmente en portadores de  HLA-DQA1*0102, DQ2 y DRW53. De hecho, el silicón puede actuar como adyuvante provocando respuesta  inflamatoria local y sistémica Th1/Th17. Se ha descrito sarcoidosis después de la colocación de implantes mamarios; no obstante, el riesgo de desarrollar una enfermedad autoinmune después de dicho procedimiento es 0.8% (similar a la población general).

Relación con la Siliconosis

Para comprender la importancia de conocer acerca del síndrome de ASIA en relación con la Siliconosis explicaré que esta enfermedad conocida por el uso de infiltración de ciertas sustancias para modificar las características físicas con fines reconstructivos y estéticos, la cual ha llevado en años recientes a la identificación de complicaciones inflamatorias e inmunes desarrolladas por las sustancias aplicadas. Desde 1899 el uso de parafina como prótesis y tratamiento de padecimientos como labio y paladar hendido demostraron la aparición de reacciones granulomatosas y fibrosas en respuesta al contacto con dicha sustancia. Posteriormente, a partir de 1940 con el crecimiento de la medicina estética y el uso extendido del silicón líquido como sustancia modelante, condujo a la aparición de respuestas similares a las reportadas con el uso de parafina, aumentó la incidencia de casos de enfermedades autoinmunes (esclerosis sistémica, AR, LEG) y manifestaciones sistémicas inespecíficas, hasta acuñarse el término: SILICONOSIS.  Este padecimiento poco reconocido en países en desarrollo ha aumentado su prevalencia debido a que el número de intervenciones estéticas ha ido en aumento. El silicón desarrolla una respuesta inflamatoria en el huésped condicionando la formación de una reacción contra cuerpo extraño y una modulación inmune que concluye en las manifestaciones específicas. El cuadro clínico se caracteriza por artralgias periféricas, no erosivas, mialgias, fatiga crónica, desarrollo de lesiones granulomatosas en el sitio inoculado, formación de “tumoraciones” de silicón con una respuesta inflamatoria en sitios a distancia, modificaciones en la anatomía del paciente y manifestaciones neurológicas que van desde deterioro cognitivo hasta cuadros de focalización y  pérdida del estado de conciencia.

La participación del silicón como superantígeno y causal de la respuesta inmune ha sido demostrado en casos donde al retirar el silicón existe una mejoría e incluso resolución del cuadro. Sin embargo, en algunos casos la infiltración del mismo y su diseminación por el organismo no permite que se logre dicho cometido. Se ha demostrado que pacientes que desarrollan este síndrome tienen mayor prevalencia de los alelos del HLA-DQ2 y DRW53 demostrando una predisposición genética.

12 criterios para su diagnóstico

El diagnóstico es complicado y de exclusión. La historia clínica y los antecedentes sirven para la sospecha, no existe un estudio sérico que sea específico para este padecimiento. Por otro lado, la resonancia magnética ha demostrado ser útil para la localización del silicón a distancia, la presencia de granulomas y su distribución en tejido celular subcutáneo y  músculos.

El diagnóstico de ASIA se lleva a cabo mediante los 12 criterios propuestos por Shoenfeld y Agmon-Levin en 2011. La presencia de 2 criterios mayores, o uno mayor y 2 menores es suficiente para el diagnóstico de ASIA. Se ha indicado que dichos criterios son poco específicos, algunos de sus componentes no están suficientemente definidos o son muy subjetivos para ser medidos eficientemente, y que en la práctica clínica habría muy pocos casos de enfermedades autoinmunes que no pudieran  diagnosticarse como ASIA basándose en ellos. Recientemente, Alijotas-Reig propuso nuevos criterios diagnósticos para ASIA basándose solo en datos clínicos objetivos. Sin embargo, ambos criterios diagnósticos necesitan ser validados.

El tratamiento de ASIA se basa en la eliminación del estímulo externo (ejem. implantes de silicones) y en la mayoría de los casos se observa una respuesta a largo plazo favorable sin necesidad de iniciar tratamiento inmunomodulador. Sin embargo, en casos de evolución a enfermedades autoinmunes/autoinflamatorias definidas por lo general es necesario iniciar tratamiento inmunomodulador. El pronóstico a largo plazo de pacientes con diagnóstico de ASIA no se ha evaluado. Sin embargo, la recomendación existente es la de evitar una nueva exposición al adyuvante involucrado por el riesgo teórico de volver a desencadenar o exacerbar la respuesta inmune.

Conclusión

El concepto de enfermedad inducida por adyuvantes ha sido utilizado desde hace varios años, pero la propuesta de englobar a varias condiciones en un solo espectro de enfermedades bajo el término de ASIA es reciente. Y actualmente por la alta incidencia de cirugía plástica, procedimientos estéticos, o el uso de silicón en prótesis, válvulas, lentes intraoculares me pareció relevante hablar sobre este nuevo síndrome que está comenzando a ser más frecuente; sin embargo, aún se considera un concepto en evolución. Muchos avances se han hecho en la investigación de los mecanismos biológicos que subyacen a esta condición. Es preciso validar lo criterios diagnósticos existentes y determinar cuál de ellos es el más específico para poder ser utilizados tanto en la práctica clínica como en investigación. Así mismo, es necesario la identificación de factores de riesgo para el desarrollo de fenómenos autoinmunes en individuos que recibirán algún tipo de adyuvante (válvulas, implantes de silicón, etc.) para prevenir casos de ASIA.

Referencias:
-Shoenfeld Y, Agmon –Levin N. ASIA. Autoinmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J. Autoinmmun 2011; 36(1) :4-8.
-Caldeira M, Caldeira Ferreira. A. Siliconosis: Autoinmune /inflamatory syndrome induced by adjuvants (ASIA) .ISR Med Assoc J 2012;14 (2): 137-138.
-Torres R, Martín, et al. Sindrome Autoinmune/auntoinflamatorio inducido por adyuvantes (ASIA). RevistaMedicaMD.2016; 7(3): 170-181.

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