Alcohol y fisiología humana: Capítulo 2- Donde todo comienza: el alcohol en el aparato digestivo

Hoy os presentamos el segundo capítulo de nuestra serie sobre el alcohol y su efecto en la fisiología humana. Si en el primero dábamos respuesta a la pregunta ¿por qué es nocivo para nuestro organismo? En esta entrega de octubre resolveremos la incógnita de ¿Cómo incide el alcohol en la fisiología humana?

Para comentar la incidencia de este compuesto en la fisiología humana, quizás hemos de detallar en primera instancia la forma en la que este ingresa al organismo. Obviamente, la absorción del alcohol es prácticamente del 100% vía oral, teniendo la mayor fracción de absorción en la parte proximal del intestino delgado –duodeno y yeyuno– (80%) y una menor fracción en el estómago (15-20 %) y mucho menos en el colon. La absorción del alcohol por el duodeno y yeyuno es mucho más rápida que por el estómago, por ello la velocidad del vaciamiento gástrico es un determinante importante de la velocidad de la absorción de etanol administrado por vía oral: la velocidad de absorción aumenta con el estómago vacío y viceversa, pues en presencia de alimentos disminuye la superficie de absorción (Ley de Fick) y el vaciamiento gástrico se enlentece. Además, la velocidad de absorción determina la magnitud de sus concentraciones plasmáticas así como la intensidad y duración de sus efectos tóxicos.

La absorción es más veloz cuando la bebida en cuestión tiene una graduación del 20% a 35%, ya que no producen tanto espasmo en la potente musculatura del esfínter pilórico como lo hacen las bebidas de graduación alta, que disminuyen por ende el vaciamiento gástrico. Asimismo, la absorción del etanol aumentará si se ingiere de una vez que si se hace muchas veces en pocas cantidades, probablemente debido al cambio brusco de gradientes de concentraciones. La concentración de etanol en un tejido depende del contenido relativo de agua del tejido y alcanza rápidamente el equilibrio con la concentración de etanol en el plasma. No hay proteínas plasmáticas que se unan al etanol, por ende no crea como tal gradiente de presiones oncóticas proteicas.

La mujer habitualmente tiene menor masa corporal que el hombre y además tiene una mayor proporción de grasa corporal y además tiene menor expresión de la enzima acetaldehído deshidrogenasa en la mucosa gástrica; por estos tres factores la mujer alcanza una mayor tasa de alcoholemia que el hombre al ingerir la misma cantidad de alcohol.

Como hemos dicho, la mayor parte del alcohol ingerido es metabolizado principalmente por el hígado en un 90-95% y aproximadamente el 5-10% restante es excretado principalmente por la orina, aunque el sudor y la respiración también son puertas de salida del etanol ya que, respecto a esta última característica, la concentración de etanol en el aire alveolar es de aproximadamente del 0,05% de la concentración sanguínea (y ojo, ¡gracias a esta propiedad nos miden la cantidad de etanol en los controles policiales de alcoholemia!).

En todos y cada uno de los sistemas que nombramos y que nombraremos, la difusión del etanol es pasiva conforme a la Ley de Fick de difusión de solutos a través de una membrana, ya que hablamos de un compuesto hidrosoluble pero también liposoluble, lo que le da la capacidad de poder atravesar membranas y barreras, como la barrera hematoencefálica o la barrera placentaria. De ahí el carácter nocivo que puede adquirir en el embarazo (sobre todo en los tres primeros meses) o también la influencia sobre el SNC a la hora de responder a cambios, por ejemplo, en el equilibrio ácido-base, pudiendo llevar a una insuficiencia respiratoria a la hora de necesitar compensar una acidosis metabólica (inhibiendo los centros respiratorios del tronco encefálico). Además, quizá sea por esto que una persona que ha generado dependencia al alcohol se le ha de retirar cualquier olor que le recuerde a la bebida, ya que del mismo modo que se exhala el etanol con facilidad a través de la membrana alvéolo-respiratoria, puede inhalarlo y rápidamente llegar a los núcleos dopaminérgicos del cerebro reestructurando los circuitos neuronales de recompensa, cuyo resultado es una recaída en la adicción al alcohol. Por esto es que dijimos en el principio que la absorción es “prácticamente” total por vía oral, porque puede haber una pequeñísima fracción que se absorba por vía respiratoria.

También se producen adaptaciones y tolerancias metabólicas alcohólicas en ausencia de hepatopatías en individuos alcohólicos que involucran, entre otras modificaciones, la inducción de ADH, mayor reoxidación del NADH (mayor oxidación metabólica) y liberación de prostaglandinas y citoquinas que aumentan el consumo de oxígeno. Como comentamos en el primer capítulo, se estimula la síntesis de CYP2E1, lo que ayuda a metabolizar los compuestos xenobióticos y así poder eliminarlos.

A nivel del SNC a la larga se atenúan también los efectos del alcohol. La acetilcolina, así como las aminas biógenas (dopamina, noradrenalina, serotonina), aumentan inicialmente su liberación lo cual explicaría el efecto estimulante inicial sobre la actividad psicomotriz para pasar después a una fase de depresión. El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es un potente inhibidor del SNC y está aumentado en casos de etilismo agudo, aumentando el etanol la afinidad del GABA por su receptor responsable del efecto depresor. Puede ser que el alcohol también influya en el enlace entre los opióides endógenos (encefalinas y endorfinas) con sus receptores y sobre los aminoácidos estimulantes (aspartato y glutamato). Los resultados finales en líneas generales serían estimulación inicial a pequeñas dosis e inhibición a grandes dosis

¿El alcohol tiene algún efecto directo sobre la célula?

Al ser hidro y liposoluble a la vez, puede difundir fácilmente por las membranas a las que puede modificar reversiblemente en términos químicos y puede incidir en su composición física. Es esperable que al incidir en la membrana plasmática, incida también en los canales iónicos y bombas como las Na+/K+ o las de Ca²⁺ e interfiera en la función normal de los mismos y en las concentraciones iónicas. Los neurotransmisores encerrados en vesículas también son diana del etanol ya que estas tienen similitudes con la composición de la membrana plasmática. Estas degeneraciones son especialmente sensibles en las neuronas.
Deshidrata y precipita la célula, redundando en una compleja lesión generalizada: permeabilidad celular, desregulación del metabolismo basal de la célula, alteración del medio líquido de organelos (microtúbulos, mitocondrias, etc.) y proteínas por deshidratación citosólica y por ende trastornos enzimáticos o estructurales, etc.
Envejecimiento y disfunción celular por el exceso de especies reactivas del oxígeno (formación del superóxido) así como exceso de poder reductor.
A concentraciones incluso subtóxicas aumenta la fluidez de las membranas orgánicas (plasmática, mitocondrial, etc.), desembocando en numerosos problemas involucrados en la unión de proteínas y lípidos a la misma y como no alterando el medio y la estructura de los canales iónicos y proteínas asociadas no integrales de membrana. Proteínas que actúan como segundos mensajeros en infinitas reacciones fisiológicas están afectadas: adenilatociclasa (y por ende proteínas G), fosfolipasas, etc.
El alcohol dispara la activación de ciertos genes que influyen en las neuronas y otras células como los adipocitos. Esto se evidenció en ciertos trastornos alcohólicos en personas con consumo crónico y bebés con deficiencias en el desarrollo cerebral por consumo relativamente excesivo de alcohol en el embarazo (alcoholismo fetal). Por ejemplo, el alcohol estimula la cascada celular de estrés haciendo que una proteína de choque térmico HSP1 vaya al núcleo y se una al gen GABRA4, uno de los genes para los receptores GABA cuya expresión se magnifica exponencialmente a los pocos segundos de consumir alcohol. En pocas palabras, aumenta la afinidad de GABA por su receptor y además aumenta la cantidad de receptores GABA en la membrana neuronal como mencionamos anteriormente.
De igual modo que actúa en la activación de algunos genes, el alcohol puede inhibir o inducir la eliminación de secuencias en genes reguladores celulares como el p53, p21 o p62, atenuando la apoptosis y en algunos casos inhibiendo mecanismos de reciclaje celulares como la autofagia. Estas alteraciones son potencialmente peligrosas en la proliferación celular descontrolada y más cuando estas células tienen un estrés oxidativo muy alto llegando a producir en órganos muy expuestos al metabolismo del alcohol a una mayor predisposición de generar cáncer.

Sin duda alguna y como se ha visto en múltiples estudios el alcohol tiene su incidencia principalmente en el sistema nervioso central y en el hígado.

¿Por qué crea adicción el alcohol?

Antes de comenzar a desarrollar este punto, queremos dejar claro que no existe todavía una clara evidencia de cómo crea adicción el alcohol. En numerosos estudios se han investigado casos y se han propuesto teorías sobre la biología de la adicción al alcohol respecto a la fisiología del sistema nervioso teniendo en cuenta los conocimientos neurofisiológicos y las vías que influirían en esta adicción en particular, pero reiteramos que no hay un texto por convención que afirme cómo actúa y en qué puntos en concreto.

Como mencionamos anteriormente, a nivel del SNC se producen tolerancias que atenúa en mayor o menor medida los efectos del alcohol a este nivel. Habíamos establecido que los resultados finales en líneas generales serían estimulación inicial a pequeñas dosis e inhibición a grandes dosis. Depresión del control inhibitorio, brotes emocionales, memoria y concentración reducidas, depresión de la función refleja a nivel sistémico, crisis depresivas o alucinaciones son algunas de las consecuencias que termina teniendo el alcohol sobre el SNC. En simples palabras, el alcohol es un potente depresor del SNC.

Sólo con explicar la fisiología de las conexiones neurales encefálicas nos podemos hacer una idea de cómo actúa el etanol en las vías, en este caso, de recompensa y autoestimulación:

La clave: el entramado límbico-extrapiramidal, que conecta el área ventral mesencefálica con el Núcleo Accumbens, los Ganglios Basales (concretamente en la zona del Putamen y Núcleo Caudado) y la corteza cerebral frontal. A su vez, el Núcleo Accumbens es regulado por fibras aferentes límbicas procedentes de las amígdalas cerebrales y del hipocampo –región cerebral por excelencia de la memoria y ubicación espacial- y otras vías de la corteza frontal. ¿Qué es lo que produce la respuesta conductual? Las fibras eferentes que parten del Núcleo Accumbens hacia el globo pálido ventral (retroalimentación hacia los Ganglios Basales) y la sustancia negra, que son componentes de la vía motora extrapiramidal que median la respuesta conductual del animal.

Aquí llegamos al ‘kit de la cuestión’: el etanol aumenta la liberación de dopamina en esta vía, teniendo acción excitatoria directa sobre las neuronas del área ventral mesencefálica y del Nucleo Accumbens por interacción con varios receptores de los neurotransmisores como los NMDA y GABA-A, lo que generará una retroalimentación positiva constante en esta vía en el poco período de tiempo que el individuo está en estado de euforia pero que a la larga parece deprimirse.

El NMDA es un tipo de Receptor de Glutámico, muy distribuido en cerebro y cerebelo que actúa como canal de cationes que producen despolarización de la membrana neuronal. El etanol inhibe la acción del Glutamato en estos receptores. Así, el etanol actúa sobre el canal impidiendo la transmisión de señales por Glutamato, lo que deprime un poco más a la larga el SNC. En ese sentido, el alcohol podría ser incluso un neuroprotector de la excitotoxicidad derivada de una liberación excesiva de Glutamato causante de algunas enfermedades derivadas por excitotoxicidad, por ejemplo Alzheimer o ELA entre otras.
El GABA-A es un receptor de GABA específicamente inhibitorio por unión a receptores que abren el canal de Cloruro y producen hiperpolarización de la membrana neuronal, anulando la producción de señales excitatorias. En el mismo sentido, el etanol actúa sobre el canal haciendo más eficaz la entrada de cloruro desde el medio extracelular, lo que deprime en general al SNC.

Sin conocer los mecanismos con exactitud, el efecto del etanol sobre esos receptores y otros está detrás de la liberación de dopamina que tiene lugar desde el área ventral mesencefálica al núcleo Accumbens y que es la base de la llamada “gratificación farmacológica”. Las acciones en los receptores previamente nombrados parecen ser puntos de regulación en los que el etanol ejerce sus acciones.

Se ha comprobado experimentalmente que el etanol (5-100 mM) inhibe las corrientes iónicas en neuronas del hipocampo de rata. Los episodios de pérdida de memoria transitoria que hay en la intoxicación aguda podrían estar relacionadas con la inhibición de los receptores NMDA del hipocampo, además de ser un inhibidor de la recaptación de serotonina lo que lleva a un estado de alegría desmesurada en el comienzo y después al bajón típico por resaca.

A nivel hepático quedaron explicados los acontecimientos bioquímicos más relevantes en la primera entrega de este tema, abordando las reacciones y sobre todo las consecuencias fisiológicas a nivel sistémico. Pero hay una curiosidad más, y es que las repercusiones hepáticas y cerebrales tienen algo más en común: la euforia. El acetaldehído resultado de las reacciones metabólicas hepáticas interacciona con la dopamina circundante estimulando la liberación de más y más dopamina a los circuitos límbicos-extrapiramidales. Por tanto, una gasolina no existiría sin la otra. Los productos del etanol + los productos endógenos cerebrales es igual a una euforia efímera que desgraciadamente acarrea algún que otro problema. Estas bases fisiopatológicas son la clave de la clínica y de los tratamientos que más adelante os traeremos. En la siguiente entrega aprovecharemos a incluir la clínica con un aspecto fisiopatológico en otros órganos diana en los que el alcohol hace de las suyas.

¡No os lo perdáis!

Referencias