Schizophrénie et génétique

par Caroline Demily

plan-schizophrenie.png

Nous vous proposons de découvrir un article de l'EMC Psychiatrie.

Génétique de la schizophrénie

Auteur : C. Demily

en savoir plus

La schizophrénie est une pathologie de l'adulte jeune, qui touche de manière ubiquitaire 1 % de la population générale. La composante génétique de la maladie est aujourd'hui classiquement admise et le mode de transmission correspond à une hérédité complexe. En effet, dans les familles où l'un des sujets est atteint, le risque de développer la schizophrénie augmente pour ses apparentés. Deux hypothèses peuvent expliquer la complexité du mode de transmission de la maladie. L'hypothèse polygénique postule qu'un grand nombre de gènes, chacun ayant un effet mineur, combinent leurs effets pour créer une vulnérabilité à la schizophrénie chez un individu (cette hypothèse est étudiée par les études pangénomiques, appelées Genome Wild Association Studies [GWAS]). Dans certains cas, la schizophrénie peut être la manifestation d'une anomalie génétique clairement identifiée, présente chez un nombre très réduit d'individus. C'est le cas de certaines formes syndromiques de schizophrénie (comme la microdélétion 22q11.2) à l'instar de ce qui est observé dans l'autisme ou la déficience intellectuelle (ces formes sont identifiées par le caryotype moléculaire). Un des enjeux des études génétiques menées dans la schizophrénie est de répondre un jour plus précisément à la question diagnostique et, également, d'ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques mieux ciblées ; pour cela la piste des études épigénétiques semble fondamentale. Dans cette perspective, les études de next generation sequencing permettent de séquencer l'ensemble des exons de l'individu afin de déterminer l'ensemble des séquences d'apparition de novo, potentiellement associées à la maladie. Enfin, au plan individuel et familial, il est désormais possible dans un certain nombre de cas de proposer un conseil génétique. Notre revue fait le point de manière didactique sur les aspects récents en matière de recherche en génétique de la schizophrénie afin d'offrir au clinicien des outils pour mieux comprendre l'étiologie de la maladie.

Mots-clés : Génétique, Schizophrénie, CGH array, Exome, Hérédité complexe, Mutations de novo, Héritabilité, Transmission

Introduction

La schizophrénie est la principale forme de psychose chronique qui entraîne un handicap social important. Elle débute à l'adolescence ou chez l'adulte jeune avec une prévalence d'environ 1 %. Les manifestations de la schizophrénie sont riches et complexes, associant des symptômes positifs (délire et hallucinations), des symptômes négatifs (repli, apragmatisme, pauvreté du discours), une désorganisation et des troubles cognitifs (touchant la neurocognition, la métacognition et la cognition sociale) 1. Par ailleurs, l'espérance de vie est diminuée d'au moins 15 ans par rapport à la population générale. L'amélioration du dépistage, du diagnostic et de la prise en charge constitue ainsi un enjeu majeur de santé publique. Le diagnostic de la schizophrénie reste encore aujourd'hui purement clinique, sans critère de validité externe et variable d'un patient à l'autre et même d'un praticien à l'autre. De même, l'expérience psychotique a une prévalence importante dans la population générale et ceci compliquerait singulièrement le recueil de données et la recherche physiopathologique 2. L'étiologie exacte de la schizophrénie demeure inconnue et la plupart des classifications utilisées en pratique courante, comme le Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) 3 ou l'International Classification of Diseases (ICD) 4, sont basées sur la description d'une constellation de symptômes et confèrent au diagnostic de schizophrénie une valeur très relative. Un des enjeux des études génétiques menées dans la schizophrénie est de répondre un jour plus précisément à la question diagnostique, probablement dans une perspective dimensionnelle 5. Par ailleurs, les traitements pharmacologiques disponibles pour traiter les symptômes de la maladie (antipsychotiques bloquant les récepteurs dopaminergiques D2 ) sont peu spécifiques et entraînent de nombreux effets secondaires. Ils sont utilisés majoritairement depuis une soixantaine d'années sans que de nouvelles cibles thérapeutiques n'aient pu émerger. Ainsi, l'identification précise des causes de la maladie est un défi majeur pour aboutir à l'élaboration de traitements ciblés sur des voies biologiques solidement documentées.

Morel 6, après la description de « l'idiotie acquise des jeunes gens », fut l'un des premiers auteurs à discuter l'hypothèse de l'hérédité des psychoses. Dans la première moitié du XXe siècle, Rudin puis Kallman ont abordé la génétique de la schizophrénie en proposant un modèle mendélien simple de transmission incriminant un seul gène délétère. Ce modèle a par la suite été considéré comme insuffisant, avant de générer un regain d'intérêt grâce aux nouvelles techniques moléculaires qui ont pu isoler des variants rares présents chez un nombre très réduit d'individus. Pour être pertinente, l'étude des facteurs génétiques de la schizophrénie suppose de définir de manière solide son phénotype, ce qui n'est pas le cas à ce jour. Enfin, aucune recommandation n'a encore été publiée quant à la conduite à tenir en termes d'investigations génétiques face à un tableau de schizophrénie. Pourtant une demande de conseil génétique familial émerge depuis quelques années, les psychiatres et les généticiens étant régulièrement confrontés à cette question 7. En particulier, lorsqu'une personne est atteinte, la question de la transmission se pose pour ses apparentés, notamment lorsque les frères et sœurs sont en âge de procréer.

Études épidémiologiques

Les études portant sur la schizophrénie ont été si nombreuses qu'elles ont permis le développement de l'épidémiologie génétique au-delà même du champ de la psychiatrie. L'accès à de vastes registres épidémiologiques concernant les troubles mentaux, tout spécialement dans les pays nord-européens, a fortement amélioré nos connaissances sur l'histoire naturelle de la maladie, en évitant les biais habituels de stratification 8. Les études de familles, de jumeaux et d'adoption ont fourni de très nombreuses données sur l'épidémiologie génétique de la maladie 9. Plus la charge génétique est importante, plus le risque de développer la schizophrénie augmente. Le risque pour les frères et sœurs (9 %) et les enfants (13 %) de patients atteints de schizophrénie est dix fois supérieur à celui de la population générale 10. Ce risque atteint 35 à 45 % chez les enfants dont les deux parents biologiques sont atteints. Il est également majoré en cas de consanguinité, ce qui est un argument en faveur de formes autosomiques récessives de la pathologie. Les études d'adoption révèlent un taux de schizophrénie supérieur chez les enfants adoptés de parents biologiques porteurs de la maladie (5,6 %) par rapport aux enfants adoptés de parents biologiques contrôles (0,9 %), ce qui suggère aussi un rôle de l'environnement. L'héritabilité de la schizophrénie est considérée comme élevée et les facteurs génétiques pourraient expliquer environ 80 % de la variance clinique 11. Cependant, la maladie évolue en général de manière isolée (non syndromique) et peut être considérée comme habituellement sporadique malgré la preuve d'un haut niveau d'héritabilité.

Il a été montré que la schizophrénie s'accompagne de symptômes cognitifs et que ceux-ci précèdent souvent l'apparition des premiers symptômes psychotiques 12. Les études familiales documentent que les enfants de parents atteints de schizophrénie présentent plus de troubles cognitifs que les enfants de parents contrôles. Les troubles cognitifs au sein d'une famille augmenteraient le risque de développer la maladie et une vulnérabilité génétique (variant de l'acide désoxyribonucléique [ADN] prédisposant à la survenue de la pathologie) pourrait contribuer à la survenue de la schizophrénie dans certaines familles. Ainsi, plusieurs individus pourraient être porteurs d'un même remaniement génétique qui s'exprimerait différemment selon la modulation environnementale pour aboutir à un phénotype variable 13.

Dans la reconstitution de l'histoire familiale de la maladie, il est nécessaire pour le clinicien d'élaborer un arbre généalogique qui soit le plus détaillé possible. Chaque observation compte. Trop souvent le recueil de ces informations précieuses se limite à quelques questions posées au sujet atteint sur l'existence de troubles psychiques dans ses antécédents. Or ce recueil doit s'avérer le plus exhaustif possible avec la recherche soigneuse d'antécédents psychiatriques, de marqueurs neurodéveloppementaux 14 et de symptômes neurodégénératifs. Des cas de déficience intellectuelle ou de troubles du spectre autistique dans les antécédents doivent être activement recherchés, en interrogeant non seulement le patient lui-même, mais dans la mesure du possible son entourage familial. Un entretien trop rapide mène à la sous-estimation de la concentration familiale des troubles, ce qui entraîne une perte de chance diagnostique pour l'individu et conduit à la constitution de cohortes mal documentées, pénalisant la recherche tout entière.

L'impact de facteurs génétiques dans l'étiologie de la schizophrénie est unanimement admis aujourd'hui. Un mode de transmission complexe, non mendélien (c'est-à-dire ne répondant pas à une transmission dominante ou récessive lisible), multifactoriel à effet seuil est le plus probable 15. Toutefois, l'hérédité multifactorielle n'explique pas toutes les formes de la maladie. Dans certains cas, la schizophrénie peut être la manifestation d'une anomalie génétique sous-jacente clairement identifiée qui peut se transmettre sur un mode mendélien plus lisible. C'est le cas de certaines formes syndromiques de schizophrénie à l'instar de ce qui est observé dans l'autisme ou la déficience intellectuelle 16.

En dehors de ces cas syndromiques très particuliers, de nombreux facteurs de risque génétiques de schizophrénie ont été identifiés à ce jour mais leur implication causale précise demeure inconnue [17, 18].

Point fort

Deux types d'approche sont utilisés dans les stratégies modernes de recherche en génétique de la schizophrénie :

  • les études pangénomiques, recherchent des variants génétiques fréquents qui ont des effets modestes mais combinés dans la schizophrénie. Ces études sont interprétables dans de (très) vastes populations ;
  • la recherche de variants rares d'apparition de novo, qui ont un effet causal mais présents chez un nombre très réduit d'individus. Ces études sont interprétables dans une famille donnée.

Études pangénomiques d'association menées sur de vastes populations : Genome Wide Association Study (GWAS)

Entre deux individus, une très grande partie du patrimoine génétique est commune. Cependant des variations de séquence entre individus existent. Ces variations peuvent être nucléotidiques (single nucleotidique polymorphisms [SNP]) : la variation entre individus concerne alors une seule paire de bases de l'ADN (on parle de paires de bases car l'ADN est une double hélice). Ces variations peuvent aussi intéresser le nombre de copies d'un segment de chromosome : elles sont alors appelées copy number variants (CNV).

Les SNP sont stables, très abondants et distribués uniformément dans tout le génome. Ils constituent la majorité des variations génétiques du génome humain et plus de 90 % de toutes les variations entre individus. L'utilisation des GWAS a révélé que la schizophrénie pouvait être favorisée par l'association chez un même individu de plusieurs SNP. Chaque SNP représente un risque infime de développer la maladie, c'est la concentration de plusieurs SNP chez un même individu qui pourrait créer une vulnérabilité. Ce mécanisme pourrait être impliqué dans les phénomènes d'agrégation familiale de la schizophrénie 19.

Les GWAS, menées à très grande échelle 17, ont amélioré nos connaissances sur les variants fréquents à effets limités, impliqués dans la schizophrénie. Les GWAS comparent la présence de centaines de milliers de SNP dans des populations de sujets atteints de schizophrénie en comparaison à des populations contrôles, à la recherche de SNP plus fréquemment rencontrés dans les populations atteintes.

Une étude GWAS portant sur 36 989 sujets atteints de schizophrénie et 113 075 sujets contrôles a révélé qu'au moins 108 régions du génome seraient impliquées dans la schizophrénie ; 83 de ces régions n'avaient jamais été décrites auparavant 17. Ces régions mal connues contiennent des gènes exprimés dans le cerveau, ce qui renforce la validité de ces associations. La plupart de ces données sont une piste particulièrement novatrice pour de nouvelles cibles thérapeutiques, particulièrement dans la voie glutamatergique. Cette étude souligne également l'implication de gènes exprimés dans des tissus jouant un rôle majeur dans l'immunité, apportant des arguments supplémentaires pour valider les liens entre système immunitaire et schizophrénie. De manière intéressante, plusieurs SNP qui semblent impliqués dans la schizophrénie le sont également dans l'autisme et/ou la déficience intellectuelle renforçant ainsi l'hypothèse neurodéveloppementale de la maladie 5. En effet parmi les gènes qui se situent au carrefour de ces différentes pathologies, certains codent des protéines impliquées dans la synapse, les canaux calciques, le cytosquelette ou encore des protéines interagissant avec le gène fragile X mental retardation 1 protein (FMR1 ) 17.

Un travail récent basé sur une analyse de trois études GWAS indépendantes 20 a permis de distinguer 42 SNP susceptibles de prédire à plus de 80 % le risque de survenue d'une schizophrénie. La concentration de ces SNP chez un même individu pourrait être hautement prédictive (mais sans certitude) de la maladie, avec un indice de sévérité élevé.

Il faut aussi garder à l'esprit qu'un polymorphisme de l'ADN qui ne change pas la séquence des acides aminés de la protéine peut tout de même avoir un impact sur la fixation des facteurs de transcription sur l'ADN et peut ainsi modifier l'expression génique. Dans cette optique, la description en cancérologie 21 de l'existence de mutations silencieuses qui pourtant affectent les processus transcriptionnels pourrait constituer une nouvelle piste de recherche encore non explorée dans la schizophrénie.

Études des variations du nombre de copies de gènes ou de segments chromosomiques : caryotype moléculaire

Nous sommes tous porteurs de CNV 22 ; ces variations rares (moins de 1 % du génome) intéressent un nombre variable de gènes en fonction de leur taille. Les CNV sont classés à l'aide des bases de données internationales en CNV pathogènes, CNV polymorphes (fréquents dans la population et sans conséquence phénotypique) et CNV de signification inconnue dans l'état actuel des connaissances (on parle alors de variants of uncertain significance [VOUS]) 23. C'est dans ce dernier cas qu'il est nécessaire de rechercher ce CNV chez l'un des parents afin de savoir s'il est hérité ou de survenue de novo afin de donner des arguments supplémentaires pour conclure quant à son implication dans la maladie, le caractère de novo étant en faveur de la pathogénicité du CNV. Les CNV ne sont pas visibles au caryotype standard et nécessitent la réalisation d'un caryotype moléculaire.

Le caryotype moléculaire est aussi appelé hybridation génomique comparative ou analyse chromosomique sur puce à ADN ou comparative genomic hybridization array (CGH array ) (pour revue 24). Il permet l'étude du nombre de copies de l'ADN (CNV), normalement deux pour les autosomes (une copie maternelle et une copie paternelle). Un rapport d'intensité de fluorescence entre l'ADN du patient et l'ADN témoin est calculé pour chaque région du génome testée ; il permet de visualiser des zones du génome délétées ou dupliquées (on parle alors de microdélétions ou de microduplications).

La présence de nouveaux CNV (CNV de novo), qui isolément ne sont pas forcément pathogènes, serait accrue chez les patients atteints de schizophrénie 17. Les gènes concernés par ces remaniements seraient préférentiellement impliqués dans le neurodéveloppement, notamment dans la régulation glutamatergique, confortant ainsi les données fournies par les études GWAS. Des CNV associés à la schizophrénie ont aussi été localisés sur différents chromosomes, englobant de nombreux gènes aux fonctions très variées comme la transmission synaptique, la migration neuronale, le métabolisme des neurotransmetteurs et la myélinisation. La survenue de CNV de novo serait impliquée dans les formes sporadiques de schizophrénie [25, 26], dans plus de la moitié des cas.

Si le rôle des CNV est bien documenté dans la littérature, ceux-ci sont aussi retrouvés chez des sujets sains contrôles et dans d'autres formes d'atteinte neurodéveloppementale, comme la déficience intellectuelle ou l'autisme, attestant du manque de spécificité de ces remaniements. Dans cette hypothèse, des séquences de régulation situées ailleurs sur le génome ou l'effet de l'environnement pourraient influencer le seuil de vulnérabilité, le type ou la sévérité du tableau engendrée par un CNV pathogène. En effet, un même CNV peut conduire à des phénotypes très différents : schizophrénie, déficience intellectuelle, troubles du spectre autistique, retard des acquisitions ou malformations congénitales (Figure 1 ). Il a récemment été rapporté la survenue d'une schizophrénie chez une jeune femme porteuse d'une délétion 16p12.2q21, ce remaniement ayant été au préalable impliqué dans la survenue d'un autisme ou d'une déficience intellectuelle, soulignant une fois encore les voies biologiques communes entre ces diagnostics 27.

Figure 1.  Continuum clinique et physiopathologique.

schizpphrénie Demily

Inversement, l'étude fine du phénotype cognitif des « porteurs sains » de CNV rares révèle l'existence d'atteintes spécifiques qui pourraient constituer un phénotype intermédiaire cognitif de la schizophrénie. Le rôle pathogène d'un CNV, la microdélétion 22q11.2, est particulièrement bien documenté en psychiatrie 28. Le phénotype psychiatrique associé à la microdélétion 22q11.2 a, dès les années 1990, fait l'objet de très nombreuses études. La microdélétion représente un modèle génétiquement homogène et développemental robuste de la schizophrénie 29. Selon les études, la survenue de symptômes psychotiques (plus ou moins isolés) concerne environ 60 % des adolescents et adultes [30, 31]. Le diagnostic formel de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif est lui posé chez 5 à 10 % des adolescents 32 et 25 à 40 % des adultes. Le tableau clinique, même s'il survient chez des individus qui, typiquement, présentent des compétences cognitives hétérogènes (avec une prévalence de la déficience intellectuelle d'environ 30 %), ne présente pas de différence majeure avec celui de la schizophrénie en général, du moins en l'état actuel de nos connaissances.

Le rôle des troubles de la cognition sociale dans la vulnérabilité à la psychose est illustré par Jalbrzikowski et al. 33. Les troubles de la reconnaissance des émotions faciales ou de la théorie de l'esprit seraient un facteur prédictif de survenue de psychose dans la microdélétion 22q11.2. Une étude longitudinale 34 a montré que la présence d'un trouble anxieux était également un prodrome robuste du développement d'un trouble psychotique ultérieur. Dans cette étude, neuf jeunes adultes sur dix ayant développé un trouble psychotique sur une période de quatre ans présentaient un trouble anxieux lors de l'évaluation initiale. Les troubles anxieux les plus fréquemment rencontrés chez les enfants et les jeunes adolescents se caractérisent généralement par une phobie simple, une angoisse de séparation, ou un trouble anxieux généralisé. Ainsi, un dépistage et une prise en charge rapide des troubles de la cognition sociale ainsi que des symptômes anxieux durant l'enfance ou à l'adolescence pourraient avoir un impact positif sur l'émergence des troubles psychotiques ultérieurs. L'exemple de la microdélétion 22q11.2 illustre bien ce que le diagnostic génétique peut apporter à la prise en charge de la schizophrénie : une meilleure compréhension de la genèse des symptômes mais également la mise en place de stratégies de prévention les plus adaptées possibles.

La microdélétion 22q11.2 est le syndrome microdélétionnel le plus fréquent de la population générale (une naissance/2000). Plus de 180 manifestations phénotypiques ont été associées à la microdélétion 22q11.2. La schizophrénie est associée à cette microdélétion dans 35 à 40 % des cas.

Les manifestations phénotypiques les plus fréquentes sont : atteinte cardiaque (cardiopathie conotroncale), atteinte oto-rhino-laryngologique (ORL), atteinte du thymus et des parathyroïdes (hypocalcémie), dysthyroïdie, atteinte squelettique. Les troubles des apprentissages sont fréquents avec une déficience intellectuelle dans 30 à 50 % des cas. À l'inverse, la microduplication 22q11.2 aurait plutôt un rôle protecteur vis-à-vis de la schizophrénie 35.

La méta-analyse de Lewis et al. 36, portant sur 20 études de liaison, a associé les régions 5q, 3p, 11q, 6p, 1q, 22q, 8p, 20q, 4p à la schizophrénie. Ces régions correspondent à des régions chromosomiques, souvent de petite taille, dont le nombre de copies (CNV) varie chez les individus 25.

Point fort

  • La schizophrénie syndromique est souvent liée à une délétion ou une duplication d'une région chromosomique comportant au moins un gène impliqué dans le neurodéveloppement : la présentation clinique est alors souvent atypique et associe le plus souvent des symptômes pédiatriques (troubles des apprentissages voire déficience intellectuelle, dysmorphie, atteinte ORL, immunologique, scoliose, etc.).
  • La schizophrénie non syndromique semble surtout liée à l'association de plusieurs variants alléliques (SNP) ou de plusieurs CNV chez un même sujet, chaque variant n'ayant qu'un effet modeste et pouvant être retrouvé dans la population générale.
  • Il est important d'améliorer le dépistage clinique des formes syndromiques pour procéder à un diagnostic cytogénétique et à un conseil génétique.

Ainsi, outre la délétion 22q11.2, plusieurs CNV, localisés en 15q13.3, 1q21.1, 1q42, 16p11.2, ont été associés à la schizophrénie ces dernières années. Dans la plupart des cas, les CNV documentés sont d'apparition de novo, ce qui est compatible avec le modèle étiopathogénique de la maladie.

Il n'est pas exclu que certains CNV puissent jouer le rôle de « déclencheurs » sur un terrain génétique particulier, agissant comme un facteur protecteur ou de vulnérabilité pour aboutir à des phénotypes variés. Cela expliquerait pourquoi certains patients porteurs d'un CNV associé à la maladie ne déclencheront jamais de tableau de schizophrénie, ou au contraire pourquoi certains développeront une forme très sévère. Les facteurs environnementaux pourraient aussi moduler la vulnérabilité génétique à la schizophrénie de manière synergique et ne seraient donc pas des facteurs de risque indépendants 37.

Ces mécanismes de modulation pourraient être :

  • épistatiques avec des facteurs environnementaux impactant l'expression du génome (par exemple en augmentant la pénétrance des symptômes associés aux remaniements) 38 ;
  • biologiques avec des facteurs environnementaux augmentant la dérégulation des voies de neurotransmission impliquées dans la schizophrénie ;
  • neurotoxiques avec une atteinte neuronale directe.

Approche par séquençage de l'exome ou « next generation sequencing » (NGS)

Les études de GWAS et de microarrays ont fourni ces dix dernières années une quantité importante de données concernant la génétique de la schizophrénie. Cependant, ces données constituent un ensemble complexe de vrais et de faux positifs parmi lesquels il est bien difficile de se retrouver, surtout en l'absence de données claires sur le mode de transmission de la maladie 39. L'approche par exome de trios (l'ADN du proposant atteint est comparé à celui de ses parents, considérant que les mutations causales sont le plus souvent d'apparition de novo) reste la plus exhaustive et pertinente à l'échelon d'une histoire familiale singulière. Dans ce sens, les études de trios ont fourni des informations précieuses sur les variants rares d'un gène majeur d'apparition de novo, présents chez un nombre extrêmement réduit d'individus. Plus d'une décennie après le premier séquençage complet du génome humain, l'utilisation des techniques de NGS est une véritable révolution pour l'étude de la génétique humaine, permettant la séquence de l'exome (c'est-à-dire de l'ensemble des exons qui codent des protéines) qui constitue 1 % du génome entier 40.

Cette approche requiert seulement quelques microgrammes d'ADN qui peuvent être obtenus à partir de quelques millilitres de sang périphérique. L'ADN extrait est ensuite fractionné, amplifié par une procédure enzymatique et soumis à la procédure de séquençage selon la méthode de Sanger à l'intérieur d'un automate microfluidique qui peut gérer jusqu'à 96 échantillons différents.

Les données de séquences générées à partir de ces fragments (environ 5 Go) sont transmises en temps réel à un serveur comportant un algorithme dont le rôle sera de reconstruire le génome soumis à cette procédure en regroupant les séquences qui se recouvrent partiellement jusqu'à ce que toutes les séquences générées aient été organisées de manière cohérente. Celles-ci sont alors accessibles au biologiste généticien via une interface dédiée qui permet de mettre en évidence des variants de séquence d'ADN en fonction du mode de transmission de la maladie (récessif homozygote ou hétérozygote, dominant, lié à l'X ou de novo).

Le nombre de variants mis en évidence doit être pondéré en fonction de leurs fréquences dans les populations concernées et en fonction de l'aspect potentiellement délétère du type de variant qui peut être une substitution d'une base pour une autre, une insertion ou une délétion. Les conséquences peuvent consister en un changement d'acide aminé au niveau de la protéine, à la perte ou au gain d'un exon au niveau du gène et donc à une perte ou un ajout d'acides aminés, ou encore à une terminaison prématurée de la séquence protéique produisant ainsi une molécule non fonctionnelle.

Cette dernière étape est facilitée par l'utilisation d'algorithmes de prédiction de l'aspect délétère d'un variant. Cependant, il est absolument nécessaire de relativiser ces prédictions car deux algorithmes indépendants peuvent générer des résultats contradictoires. La décision de considérer un variant donné pour son implication dans une maladie génétique appartient donc en final au généticien qui peut également s'appuyer sur des travaux portant sur la protéine concernée précédemment effectués et sur la bibliographie scientifique au sens le plus large possible.

Cette approche d'analyse exomique, maintenant très fiable, a permis d'identifier en quelques années un très grand nombre de gènes impliqués dans toutes sortes de pathologies génétiques. Dans le cas des troubles du spectre de l'autisme, de grandes cohortes ont pu être analysées et générer de nombreux résultats en des temps très courts [41, 42, 43]. Les résultats obtenus dans la schizophrénie semblent aller dans le sens de la survenue de novo de mutations ponctuelles potentiellement impliquées dans la maladie. Girard et al. 44 ont été les premiers à réaliser des exomes de trios dans la schizophrénie (c'est-à-dire séquencer l'ensemble des exons d'un proposant atteint de schizophrénie et le comparer à ceux de ses parents afin de mettre en évidence les remaniements de survenue de novo). Les auteurs ont mis en évidence la survenue de mutations de novo dans quatre familles sur 15 incluses. Cette observation a été confirmée la même année dans une étude portant sur 53 trios 45, avec notamment l'implication du gène DGCR2 situé dans la région chromosomique 22q11.2. En augmentant leur échantillon 46, les mêmes auteurs ont retrouvé des mutations de novo dans les gènes LAMA2 , DPYD , TRRAP et VPS39 , exprimés majoritairement durant la phase prénatale précoce, dans l'hippocampe et le cortex préfrontal dorsolatéral. McCarthy et al. 47 ont confirmé la prévalence de mutations de novo en études de trios, ces mutations intéressaient certains gènes déjà impliqués dans l'autisme ou la déficience intellectuelle comme CHD8 , MECP2 ou HUWE1 . L'étude de Fromer et al. 48 constitue à l'heure actuelle la plus vaste étude de trios. Les auteurs ont étudié 623 familles (originaires de Bulgarie) dont l'un des membres est atteint de schizophrénie. L'étude incluait aussi une famille multiplex. Au total, 1844 échantillons ont été séquencés, confirmant les liens entre la survenue de mutations de novo et l'âge paternel, mais sans corrélation franche avec la schizophrénie. Richards et al. 26 ont confirmé la survenue de remaniements rares de novo dans la schizophrénie en étudiant 5585 sujets atteints de schizophrénie et 8103 sujets contrôles.

Dans un certain nombre de cas, la maladie est concentrée dans des familles où le phénotype s'exprime à des degrés d'intensité divers. L'augmentation de la fréquence des troubles du spectre de la schizophrénie a largement été documentée chez les ascendants de sujets atteints. Une étude a mis en évidence l'existence de mosaïques somatiques dans la transmission de la maladie. Ce mode de transmission a par ailleurs été bien documenté dans la déficience intellectuelle et surtout dans l'épilepsie : la même mutation est présente dans un nombre réduit de cellules chez le parent porteur d'un phénotype intermédiaire et celui-ci transmet la mutation sur un mode autosomique dominant à l'état homogène (c'est-à-dire dans toutes les cellules de l'enfant porteur d'un phénotype plus sévère). Une transmission en « mosaïque » a été documentée dans une famille où une mutation du gène SLC1A1 , associée à la schizophrénie et documentée en modèle murin, était présente chez un patient porteur d'une schizophrénie et à l'état de mosaïque somatique chez sa mère porteuse d'un trouble de personnalité schizotypique 49.

La prochaine étape, déjà utilisée par certains laboratoires, consistera à séquencer la totalité du génome (whole exome sequencing ) et non plus seulement les parties codantes. Les défis sont ici de taille car il faut mettre au point et améliorer des outils bio-informatiques permettant de manipuler une masse de données cent fois supérieure, de considérer des variants qui sont hors des régions codantes (les introns et les régions intergéniques), et surtout de pouvoir établir une relation fonctionnelle entre un variant nucléotidique situé à plusieurs mégabases d'un gène cible, voire sur un autre chromosome. À terme, l'avenir de la génétique se situe donc dans la résolution des interactions à distance et la compréhension fonctionnelle des structures génomiques en trois dimensions.

Vers l'épigénétique ?

La schizophrénie peut être conceptualisée selon un modèle étiopathogénique complexe dans lequel une vulnérabilité génétique combinée à des facteurs environnementaux pourrait aboutir à l'expression de la maladie. L'étiopathogénie des troubles mentaux serait ainsi la résultante d'une interaction non linéaire et complexe entre vulnérabilité génétique et facteurs environnementaux.

L'approche épigénétique peut être définie comme l'étude de la fonction et de la structure de la chromatine (constituée de l'ADN et des molécules qui l'entourent), de son implication dans le neurodéveloppement et dans la plasticité neuronale. Les marqueurs épigénétiques, comme les modifications des histones ou la méthylation de l'ADN, sont en quelque sorte des « ponts moléculaires » entre de nombreux événements externes comme les facteurs environnementaux et la séquence de l'ADN du noyau de la cellule 50. La régulation épigénétique peut résulter de deux phénomènes : d'une part des épimutations et d'autre part des facteurs environnementaux, ces deux types d'effets sur l'épigénome pouvant être conjoints. Les épimutations peuvent survenir durant la gamétogenèse ou l'embryogenèse.

L'unité de base de la chromatine dans la cellule eucaryote est le nucléosome. Le noyau nucléosomique est constitué d'un octamère d'histones autour duquel s'enroulent environ 146 paires de bases d'ADN sur un tour un quart. Les modifications chimiques des histones ou des cytosines de l'ADN constituent « l'épigénome », constitué de dizaines de milliers de clusters de chromatine condensée (conformation fermée) ou relâchée (conformation ouverte) régulés de manière variable en fonction du type cellulaire, du stade développemental ou de l'état de la cellule.

La méthylation et l'hydroxyméthylation de certaines cytosines expliquent les modifications fonctionnelles de l'ADN 51. En effet, le degré de méthylation ou d'hydroxyméthylation est corrélé avec le degré d'expression du gène. La modification des histones contribue également à la conformation ouverte ou fermée de la chromatine. Au-delà des modifications de l'ADN et des histones, la régulation épigénétique fait intervenir certains variants des histones (H3.1, H3.3, H2A.X, etc.) qui affectent notablement leur stabilité. Enfin, une régulation « supra-nucléosomale » (encore mal décrite) pourrait rendre compte de certains aspects spécifiques liés au système nerveux central en interagissant avec les séquences de régulation de l'expression des gènes 52.

Point fort

L'approche épigénétique de la schizophrénie provoque un engouement très important à l'heure actuelle. Quatre raisons peuvent être avancées :

  • les marqueurs épigénétiques pourraient expliquer la dynamique de la plasticité cérébrale tout au long du neurodéveloppement ;
  • certains traitements connus pour agir sur la chromatine auraient un effet très marqué sur le métabolisme cérébral et sur le comportement animal ;
  • certaines affections monogéniques, caractérisées par des altérations de la chromatine, pourraient se traduire par un continuum clinique : des troubles précoces du neurodéveloppement aux processus démentiels. La schizophrénie serait un mode d'expression clinique possible de ce continuum ;
  • et enfin, l'hérédité épigénétique transgénérationnelle (transmission de modifications épigénétiques à la descendance) rendrait compte de la transmission de caractères observables (phénotypes) modulés par l'environnement (en fonction de la nutrition, du vécu émotionnel, etc.) d'un parent à sa descendance.

Dans la schizophrénie, la question de la séquence précise des altérations de l'expression des transcrits importants pour le fonctionnement cérébral n'est pas tranchée mais les connaissances progressent vite 53. En particulier il est difficile de distinguer les phénomènes potentiellement à l'origine de la schizophrénie, de ceux qui surviennent secondairement à la physiopathologie de la maladie. La majorité des études menées en épigénétique de la schizophrénie est axée sur la quantification de la méthylation de l'ADN dans les régions promotrices de gènes candidats à la schizophrénie (COMT , REELIN , DRD2 , SOX10 , BDNF , etc.). Peu de travaux se sont intéressés aux modifications des histones. À ce jour, peu d'études de grande ampleur permettent de préciser ces aspects.

Par ailleurs, plusieurs variants rares de gènes impliqués dans le neurodéveloppement modifient la régulation de la chromatine. Ces altérations sont depuis longtemps considérées comme des modifications retrouvées dans plusieurs syndromes génétiques rares. Ces altérations pourraient être responsables d'un continuum clinique au long duquel on peut retrouver des pathologies comme la schizophrénie. Parmi les gènes régulateurs de la chromatine, le gène méthyl-CpG-binding protein 2 (MECP2 ) - impliqué dans le syndrome de Rett - pourrait également jouer un rôle dans la schizophrénie 54. Par ailleurs, les facteurs de transcription KMT1D/EHMT1 ou MYTL1 qui jouent un rôle dans la méthylation des histones seraient associés à la schizophrénie 55.

Au plan thérapeutique, les antipsychotiques, antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2 , sont également des modulateurs de la méthylation de l'ADN et des histones dans le cortex cérébral et le striatum 56. À l'avenir, des thérapeutiques ciblant spécifiquement l'activité des histones sont une cible prometteuse. L'acétylation des histones est associée avec une conformation ouverte de la chromatine qui est alors plus « flexible » et permet une augmentation de l'expression génique. L'acétylation des histones est régulée par la balance des enzymes histone acétyltransférases (HAT)/histone désacétylases (HDAC). Il existe déjà des traitements qui agissent sur ces complexes. Ainsi, le benzamide-based MS-275 est une molécule qui traverse la barrière hématoencéphalique et qui exercerait un effet positif dans les premiers essais menés chez la souris dans des pathologies neurodégénératives 57. Ces pistes représentent donc potentiellement un formidable espoir pour les années à venir.

Rôle des facteurs de transcription dans l'étiologie de la schizophrénie

Il est désormais acquis que les altérations du génome humain siègent le plus souvent dans les régions non codantes de l'ADN, lesquelles régulent les acides ribonucléiques (ARN) non codants ainsi que les micro-ARN (miARN). Les miARN jouent un rôle majeur dans la modulation de l'expression génique, principalement en modifiant les phénomènes post-transcriptionnels régulés par l'ARN messager (ARNm).

Largement exprimés dans le tissu cérébral, les miARN participent au développement, à la plasticité et à la maturation neuronales. Les miARN associés à la schizophrénie comme le miR-132/miR-121, le miR-219 et le miR-137 58 altéreraient la maturation neuronale et la plasticité synaptique. Plusieurs études ont montré que ces miARN régulent directement la synthèse des protéines indispensables à la plasticité synaptique, en interaction avec des facteurs de transcription modulateurs de la plasticité neuronale.

Cependant, le rôle précis de ces variations génétiques dans l'étiologie de la schizophrénie demeure mal connu, en raison de la difficulté à manipuler les miARN et de la rareté des modèles animaux. La combinaison d'une meilleure connaissance des altérations génomiques dans la schizophrénie et d'une meilleure caractérisation des facteurs de transcription est une des clés pour comprendre la maladie et la traiter de manière spécifique.

Le développement récent de CRISPR-Cas9 (CSPR associated protein 9 ) va permettre de tester ces hypothèses dans un futur proche, et pourra s'avérer particulièrement utile dans le champ de la schizophrénie 59.

Point fort

CRISPR-Cas9 est une enzyme :

  • qui peut couper l'ADN avec deux zones de coupe active (pour chaque brin de la double hélice) à n'importe quel emplacement, qualifiée de « ciseaux moléculaires » ;
  • qui peut modifier rapidement le génome des cellules animales et végétales ;
  • qui permet l'inactivation de gènes, l'introduction de gènes hétérologues, la recombinaison non homologue chez de nombreux organismes ;
  • dont l'application doit être strictement encadrée devant le risque éthique engendré par la modification rapide de l'ADN.

Conclusion

Une meilleure connaissance de la génétique de la schizophrénie nous apporte des données précieuses sur la nature des facteurs de risque de la maladie. Par exemple, les études GWAS attestent que les SNP qui contribuent aux facteurs de vulnérabilité sont ubiquitaires et distribués de manière continue dans la population. Cependant, la vulnérabilité génétique chez un individu est clairement modulée par son environnement. Plusieurs facteurs environnementaux contribuent à l'émergence de la schizophrénie 38 : exposition aux infections durant la période gestationnelle, consanguinité, carences nutritionnelles, complications périnatales, stress néonatal, difficultés sociales, résidence en zone urbaine, maltraitance dans l'enfance, événements traumatiques, usage de cannabis, entre autres.

Des études retrouvent plus fréquemment dans la schizophrénie : carence en vitamine D durant la gestation (44 %) 60, antécédents de maltraitances et de carences affectives (33 %) 61, naissance et éducation en zone urbaine (35 %) 62 ou encore la consommation de cannabis (14 %) 63.

Considérant la complexité du mode de transmission et l'existence de variants très rares causaux de la maladie, la recherche doit se concentrer sur de très vastes populations ou sur des familles multiplex (comportant plusieurs personnes atteintes) bien phénotypées. La difficulté de ces approches est d'obtenir des données précises sur le phénotype. Les vastes cohortes sont en effet le fruit de collaborations très diverses, internationales et l'homogénéité du recueil des données cliniques est imparfaite. L'élaboration d'un modèle de recueil des données cliniques semble être un enjeu majeur pour l'avenir. De plus, l'approche translationnelle en génétique de la schizophrénie ouvrira la voie à une meilleure connaissance des mécanismes neurobiologiques impliqués pour l'élaboration d'une santé mentale personnalisée 64.

En conclusion, il faut distinguer les modèles héréditaires monogéniques des modèles impliquant plusieurs gènes : digéniques, trigéniques, voire oligogéniques. La singularité pour un individu donné des phénomènes aboutissant à la vulnérabilité génétique à la schizophrénie expliquerait en grande partie la difficulté à déterminer précisément le ou les modes de transmission possibles de la maladie.

Déclaration de liens d'intérêts

l'auteur déclare ne pas avoir de liens d'intérêts en relation avec cet article.

Remerciements

à Claude Besmond, Arnold Munnich et Damien Sanlaville pour l'aide apportée à cette revue.

Références

en savoir plus

Auto évaluation

1/ La génétique de la schizophrénie :

A - correspond exclusivement à un modèle multifactoriel

B - permet dans certains cas le conseil génétique

C - explique l'ensemble des symptômes

D - partage des facteurs communs avec l'autisme ou la déficience intellectuelle

E - peut parfois être expliquée par un remaniement rare mais très pénétrant

Réponse

2/ La microdélétion 22q11.2 :

A - est le modèle génétique de schizophrénie le mieux documenté

B - s'accompagne de 35 à 40 % de schizophrénie

C - se transmet sur un mode récessif

D - ne se manifeste sur un mode psychiatrique qu'à l'âge adulte

E - se diagnostique par le NGS

Réponse

3/ La CGH-array :

A - est aussi appelée caryotype moléculaire

B - permet de diagnostiquer les mutations d'un gène majeur

C - nécessite le prélèvement des parents

D - permet de repérer les microdélétions et microduplications

E - est un examen entièrement automatisé

Réponse

4/ L'épigénétique de la schizophrénie :

A - peut être définie comme l'étude de la fonction de la chromatine

B - peut être expliquée par la survenue d'épimutations

C - peut être corrélée au degré de méthylation

D - explique en partie l'impact de l'environnement

E - est renseignée par l'exome chez un individu

Réponse

© 2018  Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Toute référence à cet article doit porter la mention : C. Demily. Génétique de la schizophrénie. EMC - Psychiatrie 2018;16(2):1-8 [Article 37-285-A-16].

Vous venez de lire un article de l'EMC Psychiatrie. Voir les conditions d'abonnement.

Voir la rubrique Psy

Share
Tweet
Share
Share