Pharmacie Clinique Pratique en Oncologie

1200.png

Nous vous proposons de découvrir un extrait de l'ouvrage Pharmacie clinique pratique en oncologie

Pharmacie Clinique Pratique en Oncologie

Mélanome

Par I. Madelaine

Isabelle Madelaine, pharmacien, praticien hospitalier, service de pharmacie, Hôpital Saint-Louis, APHP, Paris.

Points clés

  • Le mélanome est un cancer cutané dont l'incidence est en constante augmentation.
  • Le prognostic est totalement différent en fonction du stade de la maladie : curatif au stade localisé, péjoratif avec prise en charge multidisciplinaire en cas d'atteintes métastatiques souvent polyviscérales.
  • Le mélanome a bénéficié des thérapeutiques ciblées par voie orale (voie des MAPS kinases), mais aussi de l'immunothérapie avec des résultats spectaculaires.
  • Première tumeur dans laquelle a été développée l'immunothérapie en monothérapie et en association.
  • Importance d'un dépistage précoce et d'actions de prévention, notamment lors de conseils pharmaceutiques.

Un mélanome est un cancer des cellules pigmentaires de la peau ou des muqueuses, situées dans le derme, appelées « mélanocytes ». Il se développe à partir d'une cellule initialement normale qui se transforme et se multiplie de façon anarchique pour former une lésion maligne. Le mélanome est une pathologie polymorphe allant du mélanome cutané primitif, dont l'exérèse peut être réalisée par un geste local au cabinet du dermatologue, jusqu'à des atteintes métastatiques polyviscérales, dont la prise en charge thérapeutique relève de spécialistes hospitaliers.
Avec plus de 15 000 nouveaux cas estimés en France en 2017, le mélanome se situe au 9e rang des cancers tous sexes confondus. Il représente 2 à 3 % de l'ensemble des cancers. Il touche un peu plus de femmes (53 %) que d'hommes (47 %) et l'âge moyen au diagnostic est de 56 ans. Le mélanome est exceptionnel avant 15 ans.
L'incidence du mélanome augmente de 3 à 5 % par an depuis plus de 50 ans. En France, les derniers chiffres d'incidence laissent entrevoir un ralentissement notamment chez la femme, sans doute grâce à l'amélioration du dépistage et la prise de conscience de la gravité des cancers de la peau.
Parmi les facteurs de risques identifiés, et pour deux tiers d'entre eux, l'exposition au soleil et aux rayons ultraviolets n'est plus à démontrer, notamment chez les personnes à la peau claire (phototypes 1 ou 2) avec des expositions intermittentes et intenses (avec pour conséquence directe des érythèmes solaires), notamment dans l'enfance. Les autres facteurs de risque sont les brûlures.
Le dépistage est basé sur l'exploration régulière de l'ensemble du tissu cutané à la recherche de toute lésion ayant évolué depuis le dernier examen. Le dépistage peut reposer sur une autoexamen de sa peau. Des campagnes nationales ont lieu tous les ans depuis 5 ans avec une journée spécifique. Ils apparaissent comme une tâche pigmentée ressemblant à un grain de beauté, mais seuls 20 % des mélanomes se développent sur des naevus préexistants. Quinze pour cent sont d'origine familiale.


Il existe quatre principaux types de mélanome de la peau avec des présentations cutanées un peu différentes :

  • le mélanome superficiel extensif ou SSM (superficial spreading melanoma) : le plus fréquent (70 à 80 % des cas) se présentant, à tout âge, comme une lésion irrégulière, avec une couleur inhomogène (noir, marron, rouge, sans couleur), d'épaisseur variable ;
  • le mélanome de Dubreuilh : lésion pigmentée, inhomogène, allant du noir au marron foncé et s'étendant lentement sur les surfaces exposées au soleil, chez la personne âgée ;
  • le mélanome nodulaire : représente 5 à 20 % des cas. Il se présente sous la forme d'un nodule de couleur très foncée (ou incolore) qui s'ulcère rapidement ;
  • le mélanome acrolentigineux s'observe spécifiquement sur les paumes ou les plantes de pieds (tache brune ou noire aux contours irréguliers), au niveau des ongles (bande noire > 6 mm de large, pigmentation irrégulière), sur les zones cutanées non exposées au soleil.

On classe les mélanomes selon les scores TNM publiés en 2009 par l'American Joint Committee On Cancer (AJCC) (tableau 21.1).

Tableau 21.1. Classification TNM de l'IUCC et de l'AJCC.

AJCC : American Joint Commitee on Cancer. M : métastase. N : ganglion. P : stade déterminé par l'examen anatomo-pathologique. T : tumeur initiale. UICC : Union for International Cancer Control.

Il existe trois facteurs pronostiques :

  • L'indice de Breslow (IB) reflète l'invasion de la tumeur en profondeur et donc son agressivité. Il se mesure en millimètres. Il peut être complété par le niveau de Clarck :
    – IB < 0,75 mm : la survie à 5 ans est de 96 % ;

    – 0,75 mm ≤ IB < 1,5 mm : la survie à 5 ans est de 87 % ;
    – 1,5 mm ≤ IB < 2,5 mm : la survie à 5 ans est de 75 % ;
    – 2,5 mm ≤ IB < 4 mm : la survie à 5 ans est de 66 % ;
    – IB > 4 mm : la survie à 5 ans est de 44 %.
  • L'ulcération de la lésion.
  • L'envahissement ganglionnaire et la présence de micrométastase. Le diagnostic est porté sur l'examen cytologique d'une biopsie de la ou des lésions.

Cet examen est complété par le calcul du nombre de mitoses qui renseignera sur le caractère mitogène de la tumeur.

Le diagnostic doit s'accompagner de la recherche de l'état mutationnel de la tumeur (recherche de mutation de la protéine BRAF) qui orientera la première ligne de traitement. Au contraire, pour l'immunothérapie, il n'existe pas de biomarqueur prédictif de l'efficacité de ce type de traitement : l'expression de PDL1 et sa fréquence sur les cellules tumorales de mélanome n'affectent pas l'efficacité.

Traitements

Stades localisés

La situation la plus fréquente est représentée par les mélanomes localisés, de stade I ou II. Le traitement de ces mélanomes localisés repose uniquement sur une exérèse chirurgicale. Cette exérèse doit être réalisée en retirant une zone de peau saine entre 1 et 2 cm tout autour de la lésion, appelée marge de sécurité. En fonction de l'indice de Breslow, il est nécessaire d'accompagner ce geste d'un bilan d'extension clinique : examen de la totalité du revêtement cutané à la recherche d'un autre mélanome ou d'un ganglion régional palpable, échographie des aires ganglionnaires régionales. En effet, dès que la barrière dermo-épidermique a été franchie, tout mélanome est susceptible de se compliquer de métastase.
Un suivi régulier, standardisé et prolongé est aussi indispensable, tous les 3 à 6 mois.Si la tumeur est un peu plus évoluée, elle est classifiée en stade III ou localement avancé.
Le traitement reste chirurgical mais il est complété par la recherche du ganglion sentinelle. Cela correspond à l'identification du premier ganglion envahi à l'aide d'une coloration particulière. C'est un facteur péjoratif. Le bilan d'extension comportera alors un scanner et un TEP (tomographie à émission de positons). Le suivi est lui aussi standardisé tous les 3 à 6 mois.
En fonction de l'indice de Breslow, un traitement complémentaire peut être proposé. Il y a encore quelques années, les dermatologues pouvaient prescrire de l'interféron alpha à la dose de 3 MUI, trois fois par semaine pendant 18 mois. Ce traitement assez mal supporté par les patients était souvent arrêté, remettant en cause l'efficacité. Son impact sur la survie n'a jamais été formellement démontré. Il est de moins en moins prescrit. Aujourd'hui, des études ont été menées avec les immunothérapies et l'association ipilimumab- nivolumab a obtenu une AMM dans cette indication, mais sa prise en charge est en cours de négociation.

Stades métastatiques

Le traitement initial des mélanomes métastatiques a reposé pendant des années sur l'emploi de chimiothérapies cytotoxiques à base d'agents alkylants : la dacarbazine ou la fotémustine en cas de métastases cérébrales, avec des résultats très médiocres. Depuis 10 ans, le traitement dès la première ligne a beaucoup évolué grâce à la commercialisation de nouvelles molécules. Les recommandations de prise en charge évoluant très fréquemment en fonction des commercialisations des nouveaux médicaments, seuls les principes des premières lignes seront évoqués.

Inhibiteurs de B-RAF

Le mélanome est une tumeur pour laquelle des mutations oncogéniques ont été découvertes. Des molécules inhibitrices de ces mutations ont ensuite été développées avec une très bonne efficacité. Ces médicaments sont aussi appelés « thérapies ciblées », avec une succession de cibles particulièrement intéressantes dans le mélanome : la voie de signalisation des MAPKinases (Mitogen-activated Protein) qui comprend en autres la protéine RAF et la protéine MEK (Mitogen-Activated Extracelular signal regulated kinase). Cette cascade est impliquée dans la prolifération des cellules. Quand elle est mutée, elle est dérégulée.
BRAF fut la première sérine-thréonine kinase inhibée. BRAF est oncogène qui présente une mutation activatrice chez environ 50 % des patients atteints d'un mélanome, la mutation V600E. La recherche de la mutation par biologie moléculaire est indispensable avant d'initier le traitement.
Chez les patients porteurs de cette mutation, des médicaments administrés par voie orale, le vémurafénib ou le dabrafénib, ont changé leur pronostic. Les réponses sont majeures et d'une durée d'environ 12 à 18 mois. Les tumeurs développent des résistances à ces inhibiteurs.
Bien que globalement bien tolérés, les principaux effets indésirables concernent des troubles dermatologiques tels que des kératoses, l'apparition de carcinomes épidermoïdes ou une photosensibilisation pour le vémurafenib et des troubles oculaires pour le dabrafénib (consultation ophtalmologique régulièrement recommandée). Les autres effets indésirables sont la fatigue, des diarrhées, des nausées et des vomissements, des troubles musculo-squelettiques (arthralgie et myalgies parfois invalidantes), des céphalées… Une surveillance hépatique et cardiaque régulière est nécessaire (tableau 21.2).
La combinaison d'un anti-BRAF avec un anti-MEK qui potentialise l'inhibition du signal intracellulaire (dabrafénib + trametinib, ou vémurafénib + cobimetinib) a démontré sa supériorité par rapport à un anti-BRAF seul. Les durées de survie sans progression sont quasiment doublées, autour de 10 mois et les survies globales proches de 2 ans avec ces combinaisons qui sont plutôt mieux tolérées que les monothérapies, avec notablement moins d'induction de cancers cutanés, (moins de 5 % des patients). Les anti-MEK doivent toujours être associés à un anti-BRAF.
Les principaux effets indésirables des anti-MEK sont la fatigue, les oedèmes, les céphalées, la sécheresse cutanée, les troubles cutanés (carcinome cutané, folliculite, paronychie, éruptions, kératoses). Ils s'additionnent aux effets indésirables des anti-BRAF. Les patients intolérants peuvent être amenés à arrêter l'un des médicaments de l'association, en général l'anti-MEK.
Ces molécules sont des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 et 1A2. À ce titre, de nombreuses interactions médicamenteuses existent. Il est indispensable de les rechercher. Des interactions avec les thérapies complémentaires peuvent aussi diminuer leur efficacité ou modifier leur tolérance, une grande prudence est nécessaire. Il est possible de faire le dosage plasmatique de ces médicaments en cas d'interaction, de toxicité ou d'inefficacité.
En cas d'association, il est recommandé une surveillance hépatique, cardiaque, oculaire et cutanée régulière par des spécialistes ayant connaissance du traitement prescrit. Ces médicaments sont restreints à la prescription hospitalière, et réservés aux spécialistes en oncologie.

Tableau 21.2. Médicaments autorisés dans le traitement du mélanome métastatique.

Immunothérapie

L'immunothérapie représente l'autre progrès thérapeutique majeur chez les patients atteints de mélanome métastatique. Elle est indiquée dès la première ligne métastatique. Chez les patients porteurs d'une mutation BRAF, elle n'est prise en charge qu'après échec d'un traitement ciblé.
Le mélanome est une indication pour laquelle la recherche de surexpression de l'antigène PDL1 sur la tumeur n'est pas nécessaire. Ce n'est pas un facteur pronostique.
La première molécule à avoir obtenu une AMM dans cette indication est l'ipilimumab qui est un anticorps monoclonal anti-CTLA4. Ce traitement agit en inhibant le récepteur CTLA4 tumoral et permet ainsi de restaurer les fonctionnalités des lymphocytes T. Il s'administre en 4 perfusions IV à la posologie de 3 mg/kg toutes les 3 semaines. Les réponses (20 à 25 % des patients) sont durables. Ce traitement s'accompagne malheureusement d'environ 20 à 25 % d'effets indésirables sévères. Ces effets relèvent d'un mécanisme auto-immun dont les manifestations sont principalement digestives (diarrhées, colites, hépatites…), hypophysaires, cutanées…
Deux autres anticorps monoclonaux (nivolumab et pembrolizumab), dits anti-PD1, sont autorisés dans le traitement du mélanome métastatique. Ils restaurent la cytotoxicité des lymphocytes T en bloquant le récepteur PD1.
Le pembrolizumab s'administre par voie intraveineuse à la posologie de 2 mg/kg toutes les 3 semaines et le nivolumab à la posologie de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Ces deux traitements présentent une meilleure efficacité et une meilleure tolérance que l'ipilimumab, avec des effets indésirables de grades 3 et 4, essentiellement de type auto-immun chez 12 à 14 % des patients (tableau 21.3).

Tableau 21.3. Principaux effets indésirables de l'immunothérapie.
L'association de l'ipilimumab et du nivolumab donne des résultats cliniques supérieurs avec des réponses chez plus de 55 % des patients mais au prix d'une toxicité élevée, avec des effets indésirables sévères chez plus d'un patient sur deux. La posologie dans l'association est de 1 mg/kg pour le nivolumab associé à 3 mg/kg pour l'ipilimumab. L'ipilimumab est administré pendant 4 cycles puis arrêté, le nivolumab est alors poursuivi seul jusqu'à progression.
Il est indispensable de vérifier avant la mise sous traitement que les patients ne présentent pas de co-morbidités pouvant majorer les toxicités.
Les effets indésirables de ces toxicités d'origine immunologique se gèrent par une corticothérapie (initiation à 0,5 ou 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent), qui doit être instaurée en milieu hospitalier avec arrêt de l'immunothérapie. Une détection la plus précoce possible permet d'en limiter la sévérité. Elles sont en général réversibles et permettent parfois la réintroduction du médicament. Les patients seront surveillés pendant plus de 6 mois après l'arrêt du traitement, certaines de ces toxicités pouvant survenir même après son arrêt.

Optimisation thérapeutique

Le mélanome est l'une des indications principales des traitements ciblés et l'une des premières à pouvoir bénéficier d'une association de deux thérapies ciblées.
Cela pose certains problèmes pour, non seulement la définition des plans de prises qu'il faut revoir avec les patients, mais aussi pour les conduites à tenir en cas d'intolérance. Tous ces médicaments doivent être absorbés sans être écrasés ou mâchés et les gélules ne doivent pas être ouvertes.

Association dabrafénib et trametinib

Les deux médicaments sont à prendre à jeun (1 heure avant le repas ou 2 heures après) avec un intervalle d'au moins 12 heures et aux mêmes heures tous les jours.

Association vémurafénib et cobimetinib

Les deux médicaments sont à prendre avec un intervalle d'au moins 12 heures et aux mêmes heures tous les jours. Le Cottelic® n'est pris que 3 semaines sur 4 semaines : noter le jour de début de traitement et le dernier jour de prise. Calculer pour le patient le jour de la reprise. Favoriser des jours de semaine de début de traitement facile (le lundi).

Conseils aux patients

Compte tenu de son rôle clé dans l'apparition des mélanomes, le premier conseil de prévention est d'éviter de s'exposer au soleil sans protection. Les facteurs de risque sont la peau claire et rousse (taches de rousseur, cheveux roux, blonds vénitiens, auburn, poils roux dans la barbe), la présence de grains de beauté nombreux et irréguliers. Ces phototypes doivent se protéger et être vigilants. Plus la peau est mate et bronze facilement sans coup de soleil, plus les risques seront faibles, plus la peau est claire, bronze difficilement avec un risque de coups de soleil, plus les risques sont élevés. Le bronzage en cabine est fortement déconseillé pour les patients de phototypes les plus clairs.
En termes de dépistage, il est recommandé une surveillance annuelle chez le médecin généraliste ou chez le dermatologue en cas de phototype à risque. Un auto-examen, tous les 3 mois, de toutes les parties du corps, est possible. Les signes évocateurs d'une lésion en train de se modifier correspondent à la règle ABCDE pour une modification de :

  • l'Asymétrie ;
  • ses Bordures irrégulières ;
  • de la Couleur, non homogène ;
  • du Diamètre (supérieur à 6 cm) ;
  • et Evolutif ou ulcéré qui ne cicatrise pas.

Pour les patients ayant déjà subi une exérèse de mélanome, la surveillance est proposée par un dermatologue avec un examen cutané tous les 6 mois ou tous les ans, voire certains examens plus approfondis en fonction de l'épaisseur du mélanome et du risque de récidive ou de dissémination. Tous devront utiliser des écrans solaires d'indice de protection (IP) maximal et de couvrir toute surface cutanée découverte. Ce d'autant qu'ils sont sous thérapie ciblée.

Vous venez de lire un extrait de l'ouvrage Pharmacie clinique pratique en oncologie

© 2020, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

Je découvre le livre

Consultez l'ensemble des articles dans cette spécialité

Share
Tweet
Share
Share