Paludisme grave : de la physiopathologie aux nouveautés thérapeutiques

Extrait du Journal des Anti-infectieux (2014)

Volume 16, pages 13-17

N. Argy , S. Houzé

Le paludisme est une infection parasitaire vectorielle essentiellement présente dans les régions tropicales et subtropicales d’Amérique du Sud, d’Afrique subsaharienne et d’Asie du Sud-Est.

Véritable fléau, l’OMS estime que 3,3 milliards de personnes sont exposés au risque d’infection avec une incidence de 216 millions de cas d’accès palustre associé à 655 000 décès par an [1,2]. Cinq espèces de Plasmodium sont pathogènes pour l’homme (Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae et Plasmodium knowlesi) mais seule l’infection à P. falciparum est associée à un risque élevé de mortalité de 5—20 % selon les régions.

L’accès palustre à P. falciparum se présente dans la grande majorité des cas par un tableau infectieux non spécifique d’aspect pseudogrippal caractérisé par de la fièvre, des frissons et des douleurs abdominales. Néanmoins, dans certaines populations avec des facteurs de risque associés (âge extrême, malnutrition, immuno-dépression) ou considérées comme non immunes vis-à-vis du parasite (enfants < 5 ans, femme enceinte et voyageurs), l’infection par P. falciparum peut conduire à un accès palustre grave défini par un ensemble de critères cliniques et/ou biologiques tels que l’atteinte neurologique, l’état de choc, une détresse respiratoire aiguë, l’hypoglycémie, l’acidose métabolique, l’anémie sévère (Hb 265 mmol/L), un saignement spontané ou la présence d’un hyperparasitisme [3]. Ces critères représentent à la fois des facteurs pronostiques et d’urgences pour la prise en charge du patient.

D’un point de vue physiopathologique, l’accès grave serait associé à un phénomène de séquestration des globules rouges parasités qui adhèrent aux cellules endothéliales de l’hôte (cytoadhérence) ou aux globules rouges non parasités (rosetting) via des structures appelées « knobs » situées à la surface du globule rouge parasité [4]. Au cours du cycle intraérythrocytaire, la prolifération et la maturation des formes parasitaires sont accompagnées par la production de protéines parasitaires (RESA, KAH-RP, MESA) qui interagissent avec des structures membranaires de l’érythrocyte (actine, spectrine) pour former des protubérances à la surface du globule rouge appelées « knobs » [5,6]. Ces complexes protéiques parasitaires permettent aux stades matures de P. falciparum d’échapper à la clairance splénique par séquestration dans les capillaires et veinules post-capillaires de différents organes de l’hôte mais principalement au niveau cérébral. Ce phénomène de séquestration parasitaire, lié à la cytoadhérence, a pour conséquence l’activation d’une cascade de phénomènes biologiques à l’origine de la pathogenèse de l’atteinte cérébrale de l’accès palustre grave. La cytoadhérence à l’endothélium ainsi que le rosetting réduisent la lumière des capillaires entraînant une occlusion du flux sanguin tissulaire et une hypoperfusion d’organes. L’hypoxie tissulaire et la diminution de l’élimination des produits métaboliques qui en résulte provoquent une atteinte d’organe ainsi qu’une augmentation de la lactactémie à l’origine de l’état de choc et de l’acidose métabolique [2,7]. L’obstruction des capillaires et la production de toxines parasitaires (glycophosphoinositol [GPI]) induisent également une réaction inflammatoire locale liée au recrutement et à l’activation de polynucléaires neutrophiles, monocytes et plaquettes. La production par ces cellules immunitaires de médiateurs pro-inflammatoires tels que le TNF-a, l’IL-1 et l’IL-6 participe à la pathogenèse de l’accès grave via l’augmentation de l’expression de récepteurs endothéliaux impliqués dans la séquestration parasitaire et par l’altération du métabolisme du monoxyde d’azote qui joue un rôle dans l’homéostasie de la barrière hémato-encéphalique [2,7]. Enfin, l’activation des cellules endothéliales après cytoadhérence parasitaire est un autre mécanisme physiopathologique de l’accès grave. L’activation des plaquettes, la libération de facteurs tissulaires endothéliales et la sécrétion de granules de Weibel-Palade contenant du facteur de von Willebrand et de l’angiotensine-2 résultent de l’activation de l’endothélium et favorisent un état procoagulant et l’altération de l’hémostase qui menace l’intégrité de la barrière endothéliale [2]. Par conséquent, l’obstruction du flux sanguin des capillaires issue de la séquestration des formes matures parasitaires induit une hypoxie tissulaire à l’origine de l’atteinte viscérale lors d’un accès palustre grave. La réaction inflammatoire locale engendrée accompagnée par une altération de l’hémostase amplifie l’atteinte d’organes en perturbant l’homéostasie de la barrière hémato-encéphalique qui se rompt suite à l’apoptose des cellules endothé- liales. Ce mécanisme physiopathologique de l’accès grave est retrouvé lors de l’atteinte cérébrale par P. falciparum [2].

P. falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1) semble jouer un rôle clé dans le phénomène de cytoadhérence parasitaire et constitue donc une cible thérapeutique potentielle dans le traitement de l’accès grave [8]. Cette protéine parasitaire de 300—500 kDa, exprimée dans les « knobs » à la surface du globule rouge parasité, interagit avec des récepteurs spécifiques des cellules de l’hôte lors de la séquestration parasitaire. À l’heure actuelle, une douzaine de récepteurs de l’hôte ont été identifiés comme intervenant dans la séquestration parasitaire : héparane sulfate (HS), récepteur de complément 1 (CR1), antigène du groupe sanguin (ABO), chondroitine sulfate (CSA), PECAM/CD31, ICAM-1, CD36, thrombospondine (TSP), VCAM-1, E-sélectine, immunoglobuline non immune (Ig) et le récepteur à la protéine C (EPCR) [7,9]. Même si l’ensemble de ces récepteurs ont été décrits dans l’accès grave, P. falciparum ne possèdent pas un phénotype d’adhésion pour tous ces récepteurs et, par conséquent, ils n’ont pas tous la même importance en fonction de la présentation clinique et biologique de l’accès palustre. Alors que les récepteurs HS et CSA ont plus particulièrement été décrits dans le paludisme gestationnel, ABO, CR1 et Ig semblent impliqués dans le phénomène de rosetting. CD36 est un récepteur constitutif de l’endothélium dont le rôle est controversé [7]. ICAM-1 et plus récemment EPCR sont actuellement, d’après les résultats de récentes études in vitro, les récepteurs potentiellement impliqués dans l’accès grave et plus particulièrement dans l’atteinte cérébrale chez l’enfant de moins de 5 ans en Afrique subsaharienne [7,9]. L’identification du récepteur impliqué dans la survenue d’un accès grave permettrait de développer de nouvelles thérapeutiques contre la séquestration parasitaire.

Dans le génome de P. falciparum, la protéine PfEMP1 est codée par une soixantaine de gènes appartenant à la famille des gènes var. Ce groupe de gènes, principalement situé dans les régions subtélomériques du chromosome, est caractérisé par une fréquence élevée de recombinaison génique à l’origine d’une grande diversification du répertoire des gènes var. La conséquence directe de ce polymorphisme génique est une grande variation antigénique de PfEMP1 qui permet au parasite d’échapper au système immunitaire de l’hôte et d’avoir un grand nombre de phéno type d’adhésion associé à la séquestration parasitaire [7]. Cette variation antigénique et phénotypique de PfEMP1 est associée à la composition variable du domaine d’adhésion de la protéine en N-terminal composé d’une succession de domaines protéiques tels que les domaines duffy bindinglike (DBL) et les régions inter-domaine riche en cystéine (CIDR). De par leur localisation génomique, leur sens de transcription et leur nombre, les gènes var ont été classés en différents groupes : A, B, C, B/A, B/C, var1, var2csa, var3 et var4 [10]. Des études de terrain en zone d’endémie et des études in vitro ont mis en évidence l’implication des gènes var du groupe A, B et B/A dans le neuropaludisme en zone d’endémie [11—13]. Dans différents génomes de souches de P. falciparum, des études d’alignement de 399 séquences protéiques de PfEMP1 des différents groupes cités précédemment ont mis en évidence 23 domaines protéiques conservées appelés domaine cassette (DC) [14] dont certains comme DC8, DC13, DC4 et DC5 sont devenus des candidats potentiels pour l’élaboration d’un vaccin [9,15—20].

Le paludisme à P. falciparum est une urgence médicale dont la prise en charge doit être la plus rapide possible. Deux molécules sont disponibles actuellement en France en première ligne pour le traitement de l’accès grave : la quinine et l’artésunate, dérivé de l’artémisinine. L’artémisinine fut isolée pour la première fois au début des années 1970 à partir du qinghaosu de la pharmacopée chinoise. Par la suite, des dérivés de l’artémisinine tel que l’artémether, l’artésunate et la dihydroartémisinine, aux propriétés pharmacologiques plus puissantes, furent développés. Ces dérivés, dont la structure chimique est composée d’un pharmacophore superoxyde avec un pont peroxyde, sont activés en présence d’hème ferrique ou d’ion ferrique libre libérés après digestion de l’hémoglobine et forment un radical hautement réactif qui tue les formes parasitaires en endommageant les lipides de la paroi et de la membrane de la vacuole digestive, en inactivant les protéines parasitaires, en alkylant les molécules d’hème et en interférant avec la cristallisation de l’hème [21]. L’ensemble de ces cibles thérapeutiques permet aux dérivés de l’artémisinine, contrairement à la quinine, d’avoir un large spectre d’action sur les formes parasitaires intra-érythrocytaires allant du stade ring au stade schizonte jeune. Cette large activité pharmacologique notamment sur les formes jeunes circulantes permet d’obtenir un effet parasiticide rapide entraînant une forte réduction de la parasitémie et limitant ainsi la séquestration parasitaire des formes matures [21,22]. Cette diminution de la séquestration parasitaire est également favorisée par le phénomène de pitting ou « épépinage » qui facilite l’élimination des formes parasitaires mortes par la rate [23]. Afin de confirmer la supériorité de l’artésunate sur la quinine dans le traitement des formes graves à P. falciparum, 2 études ont été menées en 2005 et 2010 respectivement en Asie du Sud-Est et en Afrique pour comparer l’efficacité de ces 2 traitements notamment sur la réduction de la mortalité [24,25]. L’étude SEAQUAMAT réalisée en Asie du Sud-Est révèle une mortalité de 15 % dans le bras artésunate contre 22 % dans le bras quinine [24]. Par la suite, l’étude AQUAMAT réalisée en Afrique confirmera les résultats précédents avec une mortalité de 8,5 % dans le bras artésunate contre 10,9 % de mortalité pour le bras quinine [25]. La supériorité du traitement par artésunate sur le traitement par la quinine pour la prise en charge des accès palustres à P. falciparum est confirmée par Sinclair et al., en 2012 dans le cadre d’une revue Cochrane qui met en évidence l’avantage de l’utilisation du traitement par artésunate avec une réduction de la mortalité et la diminution des épisodes d’hypoglycémie au cours du traitement [26].

Néanmoins, la proportion de séquelles neurologiques après traitement est plus élevée dans le groupe artésunate que dans le groupe quinine ce qui pourrait s’expliquer par le fait que le traitement par artésunate permet de traiter efficacement des patients avec une atteinte neurologique avancée contrairement à la quinine. Dans le cadre du paludisme d’importation, de nombreuses études cliniques ont été menées en Europe afin d’évaluer l’avantage du traitement par artésunate pour les accès graves. Ces études montrent une mortalité de 5,4 % et l’apparition d’effets secondaires tels que l’hémolyse dont l’imputabilité du traitement n’a pas pu être prouvée. L’artésunate intraveineux (IV) est en France le traitement de première intention du paludisme grave à P. falciparum chez l’adulte et chez l’enfant (< 15 ans), recommandé par le Haut Conseil de la santé publique [27]. Disponible dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU), l’artésunate IV ou Malacef1 est administré, chez l’adulte comme chez l’enfant, à la posologie de 2,4 mg/kg à H0, H12 et H24 puis toutes les 24 heures. Dans la mesure du possible, un relais par voie orale doit être effectué après 3 doses minimum avec un traitement par une combinaison thérapeutique à base d’artémisinine (CTA) ou par atovaquone—proguanil (Malarone1) en cas de contre-indi- cation au traitement par CTA. Dans le cas où le relais par voie orale n’est pas possible, le traitement par artésunate IV peut être continué mais ne doit pas dépasser 9 doses soit 7 jours de traitement consécutifs. Le traitement par artésunate IV nécessite une surveillance particulière pour identifier rapidement l’apparition d’effets secondaires dont le plus fréquent est l’anémie hémolytique. La surveillance au cours du traitement associe une surveillanceclinique du patient et une surveillance parasitologique à j3, j7 et j28, et une surveillance biologique de l’hémolyse à j3, j7, j14, j21 et j28. Hormis l’utilisation de l’artésunate en IV pour le traitement de l’accès palustre grave à P. falciparum, d’autres dérivés de l’artémisinine sont utilisés en relais du traitement par artésunate ou en première intention dans les accès palustres simples. Ces dérivés (artémether, dihydroartémisinine) de demi-vie courte sont utilisés en bithérapie avec des molécules antipaludiques à longue demi-vie (amodiaquine, méfloquine, luméfantrine, pipéraquine). Cette association, désignée sous le terme générique de CTA, permet de maintenir une efficacité thérapeutique tout en limitant l’émergence de résistance [21].

Cependant, des diminutions de sensibilité à ces dérivés caractérisées par une augmentation du temps de clairance parasitaire ont été décrites notamment dans les régions Ouest du Cambodge [21,28,29]. Ce retard de clairance parasitaire peut être à l’origine d’une recrudescence de l’infection plasmodiale.

Ces dérivés de l’artémisinine très efficaces sont désormais largement utilisés en zone d’endémie et dans le cadre du paludisme d’importation ; ils représentent actuellement la dernière ligne de traitement vis-à-vis des souches plasmodiales résistantes aux autres antipaludiques. Mais leur avenir est fragile, ce qui relance l’intérêt de chercher de nouvelles substances et cibles thérapeutiques. Ainsi des analogues de synthèse des dérivés de l’artémisinine ont été développés et certaines molécules sembleraient prometteuses comme la molécule candidate OZ439 qui est en essai de phase 2. D’autres cibles thérapeutiques sont également en cours d’évaluation comme certaines protéines kinases plasmodiales ou certaines protéines de mérozoïtes impliquées dans l’invasion du globule rouge. Enfin, des molécules candidates inhibitrices de la cytoadhérence parasitaires aux récepteurs CD36 sont aussi en cours d’évaluation comme le lévamisole [21]. Le vaccin antiplasmodial est également envisagé pour limiter la survenue d’un accès grave et semblerait prometteur notamment dans le cadre du paludisme gestationnel où un antigène plasmodial a été clairement identifié (var2csa). De nombreuses recherches sont en cours pour identifier une protéine cible impliquée dans l’accès grave chez l’enfant en zone d’endémie (DC8, DC13, DC4 ou DC5). Le développement de thérapeutique adjuvante aux traitements parasiticides est un nouvel axe de recherche pour essayer de diminuer la mortalité associée à l’accès grave. Les cibles de ces nouvelles thérapeutiques sont nombreuses et interviennent principalement dans le métabolisme de la coagulation (protéine C activé, activateur de la protéase ADAMTS 13) ou dans l’homéos tasie de la barrière endothéliale (inhibiteur de l’angioten sine-2, érythropoïétine, monoxyde d’azote). Ces nouvelles stratégies sont actuellement en cours d’évaluation en zones d’endémie [2]. L’identification de facteurs génétiques d’hôte favorisant la survenue d’un accès grave est également en cours pour optimiser la prise en charge des patients.

L’accès palustre grave à P. falciparum représente encore une cause importante de mortalité en zone intertropicale notamment chez les enfants de moins de 5 ans. Même si des moyens thérapeutiques efficaces comme les dérivés de l’artémisinine ont été développés et mis en place, la menace de l’émergence et de la propagation de résistance à ces traitements plane toujours et incite à maintenir l’effort pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques vis-à-vis de cette infection.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

Références

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