Nouvelle approche thérapeutique dans l’asthme : l’immunothérapie peptidique

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Revue des Maladies Respiratoires

Nouvelle approche thérapeutique dans l’asthme : l’immunothérapie peptidique

Allergen-derived peptide: A promising approach in asthma

M. Kleina, A. Magnana,b, G. Bouchaudc,

a Inserm UMR 1087/CNRS UMR6291, IRS, institut du thorax, université de Nantes, 8, quai Moncousu, BP 70721, 44007 Nantes cedex 1, France
b Service de pneumologie, institut du thorax, CHU de Nantes, 44000 Nantes, France
c Inra, UR 1268 BIA, 44316 Nantes, France

Reçu le 28 février 2019 ; accepté le 1er mars 2019 Disponible sur Internet le 18 avril 2019

Résumé Le contrôle des symptômes de l’asthme se complexifie avec sa sévérité et nécessite des associations thérapeutiques à base de fortes doses de corticostéroïdes et de biothérapies dégradant la qualité de vie des patients sur le long terme. De récentes études montrent que l’immunothérapie à base de peptides hypoallergéniques dérivés de l’allergène prévient l’hyperréactivité bronchique, diminue la réponse lymphocytaire Th2 et les IgE spécifiques de l’allergène dans des modèles murins d’asthme allergique. Même si les mécanismes d’actions des peptides restent mal connus, leur efficacité d’action rapide avec de faibles quantités d’allergènes font de l’immunothérapie peptidique une approche thérapeutique prometteuse dans l’asthme allergique.
© 2019 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

MOTS CLÉS Asthme ; Allergie ; Immunothérapie ; Peptides

Summary Severe asthma required high dose of corticosteroids combined with biotherapies to control more or less asthma symptoms and lead to the decrease of patients’ quality of life on long term. Recent studies show that hypoallergenic peptides derived from allergen can prevent airway hyperresponsiveness, decrease Th2 response and also allergen-specific IgE in mouse models of allergic asthma. Even if some peptides mechanisms remain unknown, their fast efficacy with low doses of allergens make peptide immunotherapy a new promising approachin allergic asthma.© 2019 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

KEYWORDS Asthma; Allergy; Immunotherapy; Peptides

La prévalence de l’asthme est en constante augmentationces dernières décennies, devenant de ce fait un problème de santé publique majeur. On estime à plus de 300 millions le nombre de personnes vivant avec de l’asthme [1] et on enregistre en France environ 800 décès par an. Cette pathologie inflammatoire chronique des bronches se traduit par des modifications immunologiques avec des réponses lym-phocytaires T helper 2 (Th2) [2], T helper 17 (Th17) [3] et une production d’immunoglobuline de type E (IgE) [4] spécifiques de l’allergène. De récentes études montrent uneimplication de la réponse T helper 9 (Th9) [5], des cellules lymphoïdes innées de type 2 (ILC2) [6] et des petitesprotéines G [7] comme nouveaux acteurs de la physiopathologie de l’asthme. L’ensemble de ces acteurs conduisentà un épaississement de la paroi des voies aériennes, unehypersécrétion de mucus et une bronchoconstriction. Lessymptômes et les mécanismes sous-jacent de l’asthmepeuvent être variables d’un patient à un autre et évoluer au cours de leur vie, on parle alors de phénotypes etd’endotypes d’asthme (Fig. 1) [8].
Les phénotypes d’asthme décrivent les particularités cliniques, morphologiques ainsi que la réponse aux traitements ; les endotypes quant à eux caractérisent lesmécanismes cellulaires et moléculaires impliqués. C’est lacharge thérapeutique permettant d’obtenir le contrôle de l’asthme qui va permettre de définir son degré de sévérité. L’inhalation de faibles doses de corticostéroïdes enassociation avec des bêta agonistes permet un bon contrôledes asthmes légers et modérés [9]. Cependant, les asthmes dit sévères nécessitent de fortes doses de corticostéroïdesinhalés ou parfois oraux, notamment lors des exacerba-tions. Cela entraîne sur le long terme une perte de masseosseuse et musculaire, et augmente le risque cardiovas-culaire notamment. Une association avec une biothérapie (anti-IgE, anti-IL-5. . .) est parfois nécessaire dans les cas lesplus sévères pour contrôler au mieux les symptômes en fonc-tion du phénotype. Même avec cet arsenal thérapeutiqueconséquent, 5 % à 10 % des asthmatiques sévères restentmal contrôlés. Ces patients voient leur qualité de vie forte-ment dégradée et sont responsables à eux seuls de 50 % des coûts thérapeutiques dans l’asthme [10]. C’est pourquoi ledéveloppement de nouvelles stratégies thérapeutiques doitêtre considéré avec grand intérêt.

Immunothérapie spécifique de l’allergène

Depuis les premières observations de Leonard Noon en1911 [11] jusqu’à aujourd’hui, le concept d’immunothérapie spécifique de l’allergène reste la seule thérapie pouvant prévenir l’apparition des symptômes de l’asthme allergique.

Cette immunothérapie est basée sur l’exposition répétée d’un allergène (pollen, acarien. . .) sur le long terme chez des patients sensibilisés et l’European Academy of Allergyand Clinical Immunology (EAACI) recommande un minimum de 3 ans de traitement pour une bonne efficacité. Deux voies d’administration sont possibles pour cette immunothérapie :l’immunothérapie sublinguale (SLIT), largement utilisée, et l’immunothérapie sous-cutanée (SCIT), (Fig. 2) [12], en voiede disparition.
Depuis 2014, la Food and Drug Administration (FDA) autorise la SLIT avec l’utilisation de tablettes sublinguales, contenant des extraits d’allergènes [13]. Depuislors, l’Agence de médecine européenne et les autorités japonaises ont aussi approuvé l’utilisation de la SLIT avec des formulations contenant des pollens ou des extraits d’acariens. L’efficacité de la SLIT à base de pollens permet d’obtenir une réduction de 30 % des symptômes durant les12 premiers mois puis 45 % après 3 ans [14]. Pour la SLIT contenant des extraits d’acariens, on constate une réduction des symptômes de 42 % après les 12 premiers mois[15]. Sur le long terme, après arrêt de l’immunothérapie, la SLIT à base de pollens et d’extraits d’acariens montre respectivement une diminution des symptômes de 25 % à 36 % (2 ans post traitement) et de 18 % à 20 % (1 an posttraitement) [15]. Ces résultats encourageants montrent un effet à long terme protecteur même après arrêt du traitement. Néanmoins, cette immunothérapie possède certaines limites dont la première est la durée du traitement. En effet,la génération d’une réponse lymphocytaire T régulatrice surle long terme nécessite en moyenne 2 ans chez la majo-rité des patients et n’est pas obtenue dans 100 % des cas. Deuxièmement, les doses d’allergènes contenus dans la SLITne sont pas standardisées et des variations de dose de 7 à 200 fois celle présente dans la SCIT sont nécessaire pour uneprotection efficace [16]. Troisièmement, l’immunothérapie spécifique de l’allergène nécessite de grandes quantitésd’allergènes totaux pour être efficace. Ce dernier point peut expliquer en partie l’observation d’effets secondaires : irri-tations de la gorge (17—43 %), démangeaisons au niveau desoreilles (7—29 %) ou de la langue (5—9 %), oedèmes buc-caux (4—11 %), gonflement des lèvres (3—11 %), etc. [17]. La SLIT reste cependant un moyen le plus efficace de prévenir la survenue des symptômes de l’asthme mais reste dépendante d’une forte dose d’allergène et de plusieurs années detraitement journalier pour obtenir une efficacité optimale.

Immunothérapie peptidique

Depuis quelques années, grâce aux progrès de l’ingénieriegénétique, une nouvelle approche de l’immunothérapie spécifique de l’allergène se développe, celle-ci se base sur l’utilisation de peptides dérivés de l’allergène. Ces peptides possèdent des propriétés hypoallergéniques remarquables,ils possèdent une très faible réactivité vis-à-vis des cellules T et n’induisent pas ou peu la production d’IgE spécifiques.Une étude de Bouchaud et al. publiée en 2015 montre qu’une administration sous cutanée d’un peptide dérivéde Dermatophagoides pteronyssinus (Der p 2) avant unesensibilisation à un extrait total d’acarien, permet de pré-venir l’hyperréactivité bronchique dans un modèle murin d’asthme allergique aux acariens [18]. Dans cette mêmeétude, les souris traitées avec le peptide montrent unebaisse des populations éosinophiles et neutrophiles dans leslavages broncho-alvéolaires, une baisse des réponses Th2 etTh17 pulmonaires et une diminution des IgE spécifiques [18].Montrant de ce fait qu’une approche vaccinale peptidiqueest efficace avec une faible quantité d’allergène et est suf-fisante pour induire une tolérance vis-à-vis d’un allergènesur une courte période. Plus récemment, une étude cliniquese basant sur la vaccination d’individus non asthmatiques àl’aide de dérivés peptidiques de pollen de bouleau (Bet v 1) montre également des résultats prometteurs. Les sujets vac-cinés sur deux ans avec les fragments peptidiques de Bet v1 et naturellement exposés aux allergènes de bouleau voientleurs immunoglobulines de type G (IgG) spécifiques de Betv 1 augmenter [19]. Ces IgG vont ensuite bloquer la recon-naissance entre l’allergène Bet v 1 et ses IgE spécifiques,expliquant l’absence de symptômes cutanés et de positivité aux prick tests. Le point le plus remarquable de cette étude reste cependant la fréquence de prise du traitement : surdeux ans, seulement 4 injections peptidiques sous-cutanéessont nécessaires pour protéger les sujets. L’immunothérapie peptidique semble ainsi palier les défauts de la SLIT. Une fréquence de traitement modérée associée à de faibles doses de doses de fragments d’allergènes est suffisante pour induire uneprotection, effective dès les premières semaines.

Figure 1. Les différents phénotypes d’asthmes. Adapté d’après Wenzel, Nature Medecine 2012 et Wenzel, Lancet 2001.

Perspectives

L’immunothérapie peptidique montre une efficacité remarquable lors d’approches vaccinales que ce soit chez la souris ou bien chez l’homme. Cependant, prédire l’apparition de l’asthme reste encore impossible de nos jours et vacciner la population de façon empirique implique un coûtin acceptable. C’est pourquoi une approche thérapeutique de l’immunothérapie peptidique serait plus pertinente. L’immunothérapie peptidique serait ainsi instituée après les premières exacerbations dans le but de prévenir l’aggravation et la survenue des symptômes de l’asthmeau cours du temps. La protection croisée vis-à-vis d’autres allergènes par effet « by-stander » est aussi une perspective digne d’intérêt. Il est bien connu que l’asthme n’est pas uniquement dû à un seul allergène et qu’une grande proportion des patients sont sensibilisés à plusieurs allergènes. Une immunothérapie peptidique basé sur des homologies de séquences entre allergènes et pouvant potentiellement protéger un individu ayant plusieurs sensibilisations à des allergènes différents est envisageable. Pour finir, une dernière approche serait de développer des associations depeptides hypoallergéniques afin de prévenir l’apparition des symptômes de l’asthme dans le cas de sensibilisation à divers allergènes. Cette approche semble difficilement réalisable avec la SLIT au vu de la quantité d’allergènes administrés et de leurs formes totales contenant des épitopes majeurs activant les réponses T et IgE spécifiques,mais pourrait être intéressante avec l’immunothérapie peptidique.

Figure 2. Mécanismes d’action de l’immunothérapie spécifique des allergènes. Adapté d’après Akdis, Journal of Allergy and ClinicalImmunology, 2011. L’immunothérapie à base d’allergène permet de générer à la fois une polarisation des lymphocytes T spécifiques del’allergène de Th2 en Th0/Th1 et à la génération de cellules T régulatrices (Treg) sécrétrices d’IL-10 et de TGF-. Les cellules T régulatricesvont interagir directement ou indirectement avec les cellules B, engendrant une production d’IgG4 et d’IgA et bloquant la production d’IgE.Les Treg vont également empêcher la domiciliation tissulaire des cellules Th2 ; ils inhibent les mastocytes, basophiles et éosinophiles pardes mécanismes direct ou indirect ; inhibent l’action des cellules dendritiques (DCs) pro-inflammatoires et induisent à la place des DCs ditestolérogènes. De plus, les Treg vont être supportés par l’action des cellules B régulatrices (Breg) qui inhibent les cellules T effectrices vial’IL-10 et produisent également des IgG4.

Conclusion

Même si l’immunothérapie peptidique semble prometteuse, plusieurs études restent nécessaires pour comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués. Pourquoi ces peptides à faible dose agissent aussi rapidement et nenécessitent que peu d’injections ? Comment sont-ils pris en charge par les cellules immunitaires ? Comment modulent-ils la réponse inflammatoire ? Sont-ils efficaces lors d’une approche thérapeutique ? Les réponses à ces questions sont nécessaires avant de pouvoir envisager l’immunothérapie peptidique comme nouvelle approche thérapeutique dansl’asthme. En attendant, l’immunothérapie spécifique del’allergène reste actuellement le meilleur moyen spécifique de prévenir l’apparition des symptômes de l’asthme sur le long terme tout en minimisant la prise de corticostéroïdes.

Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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