Nouveaux risques viraux en transfusion sanguine à l’horizon 2016

Résumé

La sécurité virale demeure une préoccupation constante en transfusion sanguine. Au fil des années, les mesures de contrôle des produits sanguins labiles (PSL) sont devenues de plus en plus sophistiquées et pourtant le nombre d’agents infectieux, et notamment de virus, transmissibles par le sang ne cesse d’augmenter. L’objet de cette revue est d’actualiser celle publiée dans ce même journal par les mêmes auteurs en 2011 en détaillant quelques-uns des risques viraux transfusionnels réels ou virtuels qui ont été identifiés au cours des dernières années. Les principaux sujets qui sont traités concernent successivement la transmission transfusionnelle du virus de l’hépatite E, l’actualité toujours très riche des arbovirus transmis par les PSL, la transfusion sanguine à l’heure de l’épidémie à virus Ebola en Afrique de l’Ouest, le rôle discuté en transfusion de Marseillevirus (des virus géants infectant les amibes et susceptibles d’infecter le sang de façon latente) et, enfin, la mise en évidence toute récente d’un nouveau membre de la famille des Flaviviridae transmissible par le sang. À l’énumération de ces nouveaux risques potentiels qui viennent s’ajouter à tous ceux déjà identifiés, il paraît très urgent de généraliser l’usage des méthodes d’inactivation non spécifique des agents infectieux dans les PSL.

Mots clés : Sécurité virale ; Transfusion sanguine ; Hémovigilance ; Produits sanguins labiles ; Virus émergents ; Virus de l’hépatite E ; Arbovirus ; Virus Ebola ;Marseillevirus ; Méthodes d’inactivation virale

B. Pozzetto a,∗,b, O. Garraud a,c

New viral risks in blood transfusion by 2016

Abstract

Viral safety remains a major concern in transfusion of blood products. Over years, the control measures applied to blood products were made more and more sophisticated; however, the number of infectious agents, and notably of viruses, that can be transmitted by transfusion is increasingcontinuously. The aim of this review paper is to actualize that published in the same journal by the same authors in 2011 with more details onsome of actual vs virtual viral threats that were identified recently in the field of blood transfusion. The main subjects that are covered successivelyconcern the transmission via transfusion of hepatitis E virus, the frequency of transfusion transmitted arboviruses, transfusion at the time of the Ebola epidemics in West Africa, the debated role of Marseillevirus (giant viruses infecting amoebae and suspected to infect human blood latently),and, finally, the recent report of the identification in blood donors of a new member of the Flaviviridae family. The addition of these new viralrisks to those already identified—partially controlled or not—pleads for the urgent need to move forward to considering inactivation of infectiousagents in blood products.

Keywords: Viral safety; Blood transfusion; Haemovigilance; Labile blood products; Emerging viruses; Hepatitis E virus; Arboviruses; Ebola virus; Marseillevirus;Viral inactivation methods∗

The precautionary principle has not just gone into the law:it has also penetrated the senses

Jean-Jacques Lefrère & Patricia Hewitt [1]

1. Introduction

Au cours des 15 premières années de ce millénaire, la transfusion sanguine est probablement devenue l’un des actes thérapeutiques les plus sûrs et les mieux contrôlés. Après la « période noire » qui a suivi la découverte des virus de l’immuno déficience humaine (VIH) et du virus de l’hépatite C(HCV), une prise de conscience mondiale des risques viraux associés au sang a permis d’identifier précisément les principales situations à risque et de prendre un ensemble de mesures concrètes pour les réduire de façon drastique. En France, Jean-Jacques Lefrère, à la mémoire duquel cette courte revue est dédiée, a été l’un des pionniers de la sécurité virale des produits sanguins. Avec de nombreux autres collègues, il a participé à une réflexion approfondie et « raisonnable » sur l’introduction du principe de précaution dans ce domaine et a contribué très significativement à élaborer les solutions (sélection des donneurs,déleucocytation des produits sanguins labiles [PSL], mesures d’inactivation non spécifiques des agents pathogènes, mise en place du diagnostic génomique pour les virus les plus dangereux, redéfinition des indications transfusionnelles . . .) qui ont abouti à faire de la transfusion sanguine un des actes les plus sûrs de notre arsenal thérapeutique en matière de sécurité virale dans les pays comme la France ayant choisi de rétablir la confiance autour d’un mode de traitement encore irremplaçable et, on l’oublie trop souvent, d’un rapport « bénéfice-risque » absolument incontesté[2].

En 2011, nous avions proposé dans cette même revue un état des lieux sur les « risques viraux émergents en transfusion sanguine » [3]. Plus récemment, en partenariat avec Jean-Jacques Lefrère et d’autres spécialistes, nous avons actualisé ces données en les replaçant dans le cadre plus général de la sécurité infectieuse en transfusion sanguine [4,5]. L’objet de ce travail se veut davantage prospectif. Il envisage, à partir d’exemples et sans souci d’exhaustivité, d’identifier quelques risques viraux émergents ou négligés susceptibles de justifier de nouvelles mesures préventives en matière de sécurité virale des PSL. Il est aussi le témoin de cette veille épidémiologique qui conduit à s’interroger inlassablement sur les nouveaux défis qu’il convient de relever afin de proposer aux patients et aux cliniciens des produits sanguins de plus en plus sécurisés.

Nous ne reviendrons pas en détails sur les conditions de base pour qu’un virus constitue un risque transfusionnel (pour des détails, voir [3]) qui sont au moins au nombre de quatre : notion de virémie plus ou moins prolongée, caractère asymptomatique ou pauci-symptomatique de l’infection aiguë au moment du don, pouvoir pathogène avéré et résistance aux modalités habituelles de conservation des produits sanguins.

2. Hépatite E et transfusion sanguine : vrai ou faux problème ?

Le virus de l’hépatite E (HEV), de la famille des Hepeviridae et du genre Hepevirus, est un petit virus (27–34 nm) dont la capside, dépourvue d’enveloppe, renferme un fragment d’ARN simple brin de 7,2 à 7,5 kilo bases. Il est particulièrement résistant aux agents physico-chimiques, et notamment aux solvants des graisses et aux détergents. Seule la nano filtration est capable de l’inactiver très efficacement. Il existe 4 génotypes de HEV(numérotés de 1 à 4) mais un seul sérotype. Les génotypes 1 et 2 sont connus depuis de longue date. Leur transmission se fait par voie fécale-orale et leur prévalence est surtout élevée dans les pays très peuplés où la pollution hydrique est mal maîtrisée. Le génotype 1 est surtout présent en Afrique et en Asie alors que le génotype 2 circule en Afrique et au Mexique. Le génotype 4 est principalement localisé en Inde et dans le Sud-Est asiatique.

C’est le génotype 3, de distribution mondiale, qui constitue le principal risque de transmission par les produits sanguins. Son réservoir est principalement animal (animaux sauvages et porcins) et il se transmet préférentiellement par le biais de gibiers ou de viandes mal ou non cuites d’origine porcine (notamment les saucisses de Toulouse et les figatelli corses). Cette particularité rend compte de sa prévalence plus élevée dans les régions rurales et chez les sujets exposés à ce risque alimentaire (chasseurs, éleveurs, vétérinaires, amateurs de charcuterie . . .). De description relativement récente, l’épidémiologie de ce génotype comporte encore de nombreuses incertitudes (pour une revue, voir [6]).Dans les pays développés, HEV de type 3 est devenu la cause la plus fréquente des hépatites aiguës autochtones, devant le virus de l’hépatite A (HAV) et HBV chez les sujets adultes. La séro-prévalence augmente progressivement tout au long de la vie. Les formes asymptomatiques représentent la très grande majorité des cas, notamment chez les enfants et les adultes jeunes. Ces deux caractéristiques rendent compte en grande partie du risque transfusionnel lié à ce génotype. Contrairement aux génotypes 1 et2 qui peuvent être à l’origine de formes fulminantes, notamment chez les femmes au cours du troisième trimestre de grossesse, les formes aiguës graves sont exceptionnelles avec le génotype3. En revanche, ce génotype peut être à l’origine de formes chroniques, en particulier chez les sujets immunodéprimés comme les transplantés rénaux [7].

Le risque transfusionnel associé au génotype 3 de HEV a été démontré de façon expérimentale en 2004 suite au déclenchement d’une infection chez un singe rhésus par l’injection de plasma d’un sujet présentant une hépatite E aiguë [8]. Dans la suite de ces travaux, plusieurs cas cliniques d’hépatite E post-transfusionnelle ont été rapportés dans la littérature au Japon [9],en Grande-Bretagne [10] et en France [11]. Dans ces deux derniers cas, des études génotypiques ont démontré l’identité dessouches du donneur et du receveur. En France, fin 2013, 8 cas d’infections HEV d’origine transfusionnelle avaient été déclarés via le système d’hémovigilance, dont 4 cas certains et 4 cas probables ; tous les PSL (plasma, concentrés de globules rouges et concentrés plaquettaires) étaient incriminés [12]. Récemment, il a été rapporté en Suède un cas d’hépatite E chronique post-transfusionnelle chez un transplanté cardiaque [13].

Suite à ces observations, de nombreuses études ont été conduites afin d’estimer la séroprévalence des anticorps anti-HEV chez des donneurs de sang. Elle varie de 0,4 % aux Pays-Bas à 20,6 % au Danemark et même 52,2 % dans le Sud-Est de la France [14]. Ces différences considérables sont liées aux habitudes alimentaires propres à chaque pays ou région mais aussi à la sensibilité des trousses utilisées (la trousse Elisa Wentai de fabrication chinoise est considérée à ce jour comme la plus sensible). Les travaux portant sur la détection de l’ARN de HEV dans le plasma de donneurs de sang sont moins nombreux ; une étude portant sur plus de 57 000 dons de plasma effectués en France métropolitaine a identifié 24 produits virémiques, soit un taux brut de 4,2 pour 10 000 dons [12]. Après redressement en fonction de l’échantillonnage, le taux estimé de portage de l’ARN de HEV a été de 2,65 pour 10 000 dons(IC 95 % : 1,6–3,7) ; il était 12 fois plus élevé chez les hommes que les femmes, avec une augmentation croissante en fonction de l’âge et des différences significatives entre les différentes régions (0 en Centre-Atlantique versus 9 pour 10 000 dons en Bretagne) [12].

À la date de la rédaction de cette revue, aucun pays n’a pris la décision d’implémenter une détection systématique de l’ARN de HEV dans les PSL, et ce en raison de multiples arguments :la fréquence des transmissions effectives reste faible, notamment du fait des charges virales souvent modestes de l’ordre de1000 copies/mL [15], le caractère souvent bénin des infections HEV chez les receveurs, le rôle protecteur possible des IgG anti-HEV associées dans un grand nombre de cas à la présence de génome viral, l’absence de système automatisé commercial de détection unitaire du génome HEV et enfin le surcoût engendré par cette recherche supplémentaire en regard du bénéfice escompté. Une veille sanitaire est activée dans différents pays afin de suivre l’évolution épidémiologique de la situation et de revoir cette position attentiste si le nombre de cas de transmissions venait à augmenter dans le futur.

En ce qui concerne le plasma, l’Établissement français du sang (EFS) a mis en place dès décembre 2012 un dépistage génomique viral (DGV) de l’ARN HEV sur les pools de plasma(96 dons par pool) utilisés pour la préparation du plasma frais congelé traité par solvant-détergent. Cette mesure, couplée au DGV de l’ARN HAV, tend à se généraliser pour le plasma frais congelé dans la plupart des pays développés. Par ailleurs, il importe de tenir compte de l’efficacité de certaines mesures physiques (chromatographie d’affinité, nano filtration, fractionnement des immunoglobulines par l’éthanol à froid) pour réduire de façon drastique les charges virales HEV et HAV des plasmas ainsi traités [16].

3. Arbovirus transmis par le sang : une évidence qui amis 20 ans à s’imposer . . .

Les arboviroses correspondent à un vaste ensemble de maladies (plus de 130 actuellement identifiées) dues à des virus transmis à l’homme par des arthropodes (moustiques, tiques, phlébotomes . . .) après contamination à partir d’un réservoir animal.

A priori, les arbovirus, ou du moins une grande partie d’entre eux, remplissent tous les critères pour constituer des agents infectieux transmis par le sang : par définition, ils sont introduits dans la circulation générale lors de la piqure ou de la morsure par l’agent vecteur ;

  • Une grande partie des infections dont ils sont responsables sont asymptomatiques ;
  • La durée de la virémie s’étale en moyenne sur une huitaine de jours mais peut être beaucoup plus prolongée ;
  • Enfin, les charges virales peuvent être relativement élevées.

Et pourtant le risque transfusionnel attaché aux arboviroses n’a été reconnu que tardivement, à l’aube du XXIe siècle pour les plus anciennes et beaucoup plus récemment pour les autres. Ce paradoxe tient au fait que ces pathologies, connues pour la plupart depuis les années 1950, ont été décrites principalement dans des pays tropicaux de faible niveau socio-économique où le risque transfusionnel a été longtemps négligé, même pour les agents les plus pathogènes. Il a fallu attendre que ces pathologies s’implantent dans des territoires appliquant les règles de l’hémovigilance moderne pour que le risque transfusionnel soit formellement identifié : réémergence de l’infection à virus WestNile (WNV) en Amérique du Nord à partir de 1999, épidémie due au virus chikungunya (CHIKV) dans l’île de la Réunion en 2005–2006, épidémies de dengue à Hong-Kong, dans les Caraïbes et au Brésil entre 2002 et 2012, épidémie à virus Zika(ZIKV) en Polynésie française en 2013 . . . Les outils diagnostiques et épidémiologiques disponibles dans les pays développé sont permis de faire la part entre les cas post-transfusionnels et ceux transmis par des vecteurs.

Les principales arboviroses pour lesquelles un risque post-transfusionnel a été formellement identifié ou fortement suspecté sont présentées dans le Tableau 1, mais il est vraisemblable que plusieurs autres arboviroses puissent également être à l’origine, de façon ponctuelle, d’infections post-transfusionnelles chez des receveurs transfusés avec des PSL provenant de donneurs virémiques asymptomatiques au moment du don.

Les infections post-transfusionnelles à WNV constituent le prototype des arboviroses transmises par les PSL. Suite à l’implantation de ce virus en 1999 en Amérique du Nord, le risque transfusionnel n’a été identifié qu’à partir de 2002 du fait de cas survenus chez des receveurs d’organes transfusés par des PSL provenant de receveurs contaminés [17,18]. Avec une incidence de 1,4 pour 10 000 dons en 2003 et de 0,44 pour10 000 dons en 2004, les autorités de santé nord-américaines ont décidé de mettre en place une recherche systématique de l’ARN de WNV par PCR pendant les périodes de circulation du virus soit sur mini pools, soit en individuel. Selon Dodd et al.[19], la seule Croix-Rouge américaine a identifié 1576 dons contaminés pour 27 millions de donneurs testés entre 2003 et2012 aux États-Unis. Cette stratégie relativement coût-efficace pendant la période initiale de l’épidémie en Amérique du Nord est désormais remise en question en raison de l’évolution vers l’endémicité de l’infection ; à partir de l’indicateur Qualy, le coût d’une année de vie gagnée par cette stratégie a été estimé à 1,5 million de dollars [20]. Cependant, du fait du caractère imprévisible de la taille des épidémies au cours des années futures, il paraît difficile d’interrompre la surveillance virologique des donneurs nord-américains (pour une revue récente sur ce sujet, voir [19]).

Tableau1

Tableau 1 Exemples d’arbovirus présentant un risque transfusionnel potentiel ou avéré. Examples of arboviruses that can actually or theoretically threaten transfusion.

La dengue est une infection très répandue dans le monde(2,5 milliards de personnes exposées dans plus de 100 pays) et de gravité très variable depuis des formes asymptomatiques très fréquentes jusqu’à des formes hémorragiques mortelles. Elle est due à un virus comportant 4 sérotypes (DENV 1 à 4) qui peuvent circuler simultanément ou successivement dans un même territoire. C’est un autre exemple d’arbovirose dont le risque transfusionnel n’a été identifié que très récemment : la première publication, émanant d’une équipe de Hong-Kong et relatant un cas clinique remontant à 2002, a été publiée seulement en 2008 [21]. D’autres cas ont été rapportés en 2008 à Singapour [22], en 2012 à Porto-Rico [23] et en 2015 à Porto-Rico [24], à Singapour [25], à Sao Paulo [26] et à Recife et Rio de Janeiro [27]. Si la plupart de ces infections ont été bénignes chez le receveur, quelques-unes se sont avérées sévères [23,25,27].Toutes les variétés de PSL ont été incriminées. La prévalence des donneurs de sang porteurs de l’ARN de DENV reste relativement faible, y compris dans les zones de haute endémie : 0,07 %à Porto-Rico [28], 0,30 % au Honduras [29] et 0,06 % au Brésil[29]. L’étude récente de Sabino et al. [27] a permis d’estimer le risque de contamination à 37,5 % chez les patients dépourvus d’immunité antérieure vis-à-vis de cet agent (6 sujets infectés sur 16 exposés). Il est cependant intéressant de noter que la transfusion de quelques centaines de millilitres de sang contaminé est beaucoup moins efficace qu’une très faible dose de virus contenue dans la salive d’un moustique, ce qui sous-entend que le rôle pro-inflammatoire des facteurs contenus dans ce fluide joue un rôle majeur dans le déclenchement de l’infection [26].Avec le réchauffement climatique à l’échelle de la planète, la sphère de diffusion des vecteurs de la dengue (Aedes aegypti et Aedes albopictus) ne cesse de s’étendre, notamment dans les régions tempérées, ce qui laisse présager une augmentation significative de la reconnaissance de cas transfusionnels avérés de dengue au cours des années futures (pour une revue récente sur ce sujet, voir [30]).

À l’opposé de la dengue, l’infection à virus Ross River (RRV)est une arbovirose très localisée à l’Australie, à la Nouvelle Guinée et au Pacifique sud. Le réservoir animal est constitué principalement par les marsupiaux de type kangourous et wallabies. Les vecteurs sont des moustiques très variés (Tableau 1).En Australie, RRV est responsable d’environ 5000 infections par an à type de fièvre et d’arthralgies. Bien que suspectée dès 1995,la transmission de RRV par des produits sanguins n’a été décrite pour la première fois qu’en 2015 [31]. Compte tenu de la séro-prévalence élevée de l’infection par cet agent (8,4 %) et par un arbovirus voisin, le virus Barmah Forest (BFV) (1,7 %), dans la population australienne, du risque de transmission estimé entre2500 et 58 000 dons pour RRV et 2000 et 28 000 pour BFV, et surtout du caractère en général bénin des infections dues à ces deux agents, il n’est pas envisagé pour le moment de mettre en place un DGV pour les deux agents dans cette partie du monde[32].

Deux autres arboviroses, le chikungunya et l’infection à virus Zika (Tableau 1), identifiées dans les années 1950 en Afrique tropicale (Tanzanie en 1952 pour CHIKV et Ouganda en 1949 pour ZIKV), ont fait récemment l’objet d’une très large dissémination épidémique dans l’Océan indien, dans l’Océan pacifique et désormais en Amérique centrale (CHIKV) et du sud (ZIKV).La France outre-mer a été particulièrement concernée par ces deux virus : l’épidémie de CHIKV survenue en 2005–2006 dans l’île de la Réunion a provoqué une infection symptomatique chez deux tiers des habitants de cette île, avant que cet agent atteigne Saint-Martin et les Antilles en 2014 ; l’épidémie de ZIKV a déferlé sur la Polynésie française en 2013–2014, avec environ 28 000 cas [33]. Ces situations quasi expérimentales d’introduction d’un nouvel agent dans des populations insulaires non encore exposées a permis d’inventorier assez précisément le risque transfusionnel. Pendant le pic épidémique dans l’île de la Réunion, l’ARN de CHIKV a été détecté chez 1,5 % des donneurs [34] tandis que l’ARN de ZIKV a été détecté chez 2,8 % d’entre eux à Tahiti [35]. L’ARN de CHIKV a également été détecté chez 4 donneurs sur 2149 testés (0,18 %) au cours de l’épidémie de 2014 dans les Antilles françaises [36]. Il est intéressant de noter que, malgré ces prévalences très élevées et une surveillance renforcée, aucun cas post-transfusionnel n’a encore été rapporté à ce jour dans la littérature pour ces deux infections. Sans attendre cette éventualité, les autorités sanitaires françaises ont introduit un DGV individuel adapté à chaque virus dans les territoires touchés par ces épidémies de grande ampleur. Selon une modélisation de l’Institut de veille sanitaire (InVS), en considérant que la durée moyenne de la virémie est de 7,5 jours et que 38 % de la population réunionnaise a été exposée au virus (dont environ 6 % de formes asymptomatiques), le nombre de dons positifs évités a été de 29 au pic de l’épidémie et de 40 pour l’ensemble de celle-ci [37].

En ce qui concerne les autres arbovirus présentant un risque transfusionnel potentiel ou avérés (Tableau 1), l’encéphalite de Saint-Louis constitue pour les États-Unis une préoccupation importante en raison de la gravité de certaines formes neurologiques. Bien qu’il n’existe aucun cas décrit de transmission transfusionnelle, la proximité phylogénétique de SLEV avec WNV et leurs similitudes épidémiologiques (même vecteur, même réservoir aviaire, mêmes hôtes accidentels : homme et cheval) plaident pour une vigilance autour de cet agent. La fièvre à tique du Colorado due au virus éponyme (CTFV) sévit principalement dans les Montagnes Rocheuses aux États-Unis et au Canada. Un seul cas post-transfusionnel dû à cet agent a été rapporté en 1975 dans le Montana [38]. Enfin, l’encéphalite à tique sévit dans toute l’Europe centrale (y compris l’Alsace, le sud de l’Allemagne, la Suisse et l’Autriche), la Russie et l’Asie(jusqu’au Japon). Le virus (TBEV) comporte 3 sous-types. Deux cas post transfusionnels ont été décrits en Finlande avec le sous-type européeen [39]. Un vaccin est disponible dans les régions de forte endémie.

4. Ebola virus, fièvres « hémorragiques » et transfusion sanguine : le retour des grandes peurs

L’épidémie sans précédent à virus Ebola (EBOV) qui vient de ravager l’Afrique de l’Ouest a rappelé de façon spectaculaire la réalité des fièvres virales dites hémorragiques, même si les formes hémorragiques ne sont pas prédominantes, y compris encas de fatalité. Le tribut très lourd payé par les soignants lors de cette épidémie (3,9 % de l’ensemble des malades infectés selon l’OMS au 21 mai 2015) illustre le rôle joué par le sang et les fluides biologiques lors de la transmission du virus. Paradoxalement, la transfusion sanguine n’a jamais été identifiée comme un facteur de contamination par le virus Ebola [40] ni d’ailleurs parles autres virus de fièvres hémorragiques africaines (virus Lassa et Marburg notamment). Cette constatation est liée en grande partie au fait que les sujets infectés par EBOV sont surtout contagieux à la phase symptomatique, à un moment où ils ne sont plus très à même d’être donneurs de sang. Les recommandations en termes de protection individuelle des soignants sont maintenant bien définies, y compris pour les personnels de laboratoire, etil est inutile de complexifier inutilement ces mesures, tant dans les zones de forte endémie que dans les pays développés susceptibles d’hospitaliser quelques patients infectés de retour de ces zones [41,42]. La vague de panique qui a submergé les milieux institutionnels suite à la contamination par EBOV de quelques soignants en Espagne et au Texas ne doit pas occulter le fait que ce risque est parfaitement maîtrisable à condition d’observer les règles de protection individuelle évoquées précédemment.

Il est intéressant de noter par ailleurs que, faute de traitements curatifs très efficaces, les transfusions de sang de sujets convalescents présentant des taux élevés d’anticorps neutralisants anti-EBOV ont constitué un appoint significatif pour le traitement des patients infectés par cet agent (des revues récentes sont disponibles sur ce sujet [43,44]). Il est évident que la sélection des donneurs doit être opérée de façon très rigoureuse, d’autant que l’analyse détaillée des cas de survivants à l’actuelle épidémie laisse entrevoir la possibilité d’infections persistantes, notamment au niveau de réservoirs génitaux [45–50].

5. Marseillevirus et contamination des produits sanguins : mythe ou réalité ?

Depuis la description des virus « géants » infectant des amibes en 2003 [51], la question du rôle de ces nouveaux agents en pathologie humaine s’est posée de façon récurrente. En 2013, la même équipe a mis en évidence par séquençage profond l’ADN d’un nouveau virus géant apparenté au Marseillevirus isolé d’amibes des eaux de la Seine, dans un pool de sang provenant de 10 donneurs français asymptomatiques. Ce virus baptisé « giant blood Marseillevirus » (GBM) présente une taille moyenne de 217 nm et possède un génome à ADN d’environ 357 kb. Le génome du nouveau virus ainsi que des antigènes de capside ont pu être mis en évidence dans le sang d’un des 10 donneurs ; ce sujet présentait des anticorps sériques dirigés contre cet agent. Le virus GBM a pu être ensuite cultivé in vitro sur la lignée Jurkat dérivée de lymphocytes T. Enfin, à partir de 20 nouveaux donneurs asymptomatiques, des anticorps anti-GBM ont été identifiés chez 3 d’entre eux et du génome de GBM a été détecté par PCR dans le sang de 2 de ces 3 sujets [52].Ces observations sont en faveur d’une infection latente par cet agent dans une proportion importante (4 sur 30) de sujets sains au sein de la population testée. La même équipe a pour suivi ses investigations sérologiques et moléculaires à la recherche du virus GBM dans le sang de 174 donneurs et 22 patients thalassémiques : l’ADN de GBM a été détecté chez 4 % des donneurs de sang et 9,1 % des sujets thalassémiques tandis que la séroprévalence des IgG anti-GBM était respectivement de12,6 % et 22,7 % dans ces deux populations [53]. Des études similaires conduites dans d’autres populations de donneurs de sang en France, au Burkina Faso [54] et aux Etats-Unis [55],de même que chez des patients multi transfusés originaires du Cameroun [55] n’ont pas permis de confirmer la présence du virus GBM dans le plasma des sujets testés. Pour le moment, les conséquences en termes de sécurité transfusionnelle de ces infections latentes par GBM décrites par une seule équipe restent à identifier [56]. Une contamination accidentelle des échantillons par des amibes infectées ne peut être exclue et des travaux supplémentaires sont nécessaires pour documenter la réalité de ces infections. À verser au crédit de la réalité de ces infections deux autres études qui ont mis en évidence des stigmates d’infection à virus géants de la famille des Marseilleviridae dans l’espèce humaine [57,58].

6. Autres risques nouveaux

La liste est longue des virus présents dans le sang humain et donc potentiellement transmis lors d’un acte transfusionnel, pour lesquels aucune pathologie n’a été associée (ce qui ne signifie pas qu’ils ne soient jamais pathogènes). Les deux groupes de virus les plus emblématiques de cette catégorie sont le Pegivirus humain (HpgV) – précédemment nommé GBvC – un virus à ARN simple brin de la famille des Flaviviridae [59], et les anellovirus humains, Torque teno virus (TTV), Torque teno minivirus (TTMV) et Torque teno midi virus (TTMDV), des virus à ADN circulaire simple brin de la famille des Anelloviridae[60]. Ces virus orphelins de pathologie sont très prévalents chez l’homme et fréquemment transmis lors d’actes transfusionnels[61].

Très récemment, un nouvel agent de la famille des Flaviviridae a été identifié dans le sérum de patients transfusés [62]. Le virome sérique a été analysé chez deux patients avant et après transfusion et chez deux patients thalassémiques multi-transfusés. Le nouveau virus a été retrouvé dans le sérum des patients après transfusion alors qu’il était absent dans le sérum avant transfusion. À noter que la virémie a été transitoire pour les deux patients avec clairance du virus à distance de l’acte transfusionnel. Les deux patients thalassémiques étaient chroniquement infectés sur plusieurs mois, l’un de façon transitoire(2 échantillons successifs positifs encadrés par 2 échantillons négatifs), l’autre de façon permanente (4 échantillons testés sur une durée de plus de 5 ans). Trois des 4 patients étaient co-infectés par un virus HCV de type 1. Ce nouvel agent, dénommé Human Hepegivirus 1 (HHpgV-1), appartiendrait à un nouveau genre de la famille des Flaviviridae, proche mais distinct des genres Hepacivirus (HCV) et Pegivirus (dans lequel se situe HpgV – ex. GBvC – mentionné plus haut). Ce rapport très préliminaire ne préjuge pas des conséquences de cette découverte en termes de sécurité transfusionnelle.

7. Conclusion

Les nouvelles approches de la génomique permettent une étude de plus en plus exhaustive du virome humain, notamment au niveau des PSL utilisés quotidiennement en transfusion sanguine à titre thérapeutique. Si les risques viraux les plus importants en termes pathologiques sont parfaitement identifiés et maîtrisés, il apparaît que de nombreux agents sont susceptibles de contaminer les produits sanguins de façon souvent impossible à anticiper. La multiplication des tests DGV ciblant les pathogènes de façon individuelle paraît très difficile, à la fois pour des raisons techniques et économiques. Ainsi, les mesures prises ponctuellement dans des territoires ultra marins de petite taille lors de certaines épidémies dues à des arbovirus seraient beaucoup plus difficiles à assumer s’il fallait les généraliser à l’ensemble d’un pays ou d’un continent. Par ailleurs, l’exclusion d’un nombre toujours plus grand de donneurs de sang est antinomique avec les besoins diversifiés (quantitativement et qualitativement) en PSL et les limites du recrutement et de la fidélisation de ces donneurs basés sur le respect des grands principes éthiques (bénévolat, volontariat, anonymat et non profit) auquel le service public transfusionnel français (EFS,CTSA) est particulièrement attaché. Pour toutes ces raisons, il apparaît urgent de favoriser le plus possible le développement de méthodes d’inactivation des agents pathogènes en amont de leur délivrance aux patients. Ce point avait été largement développé dans notre précédente revue de 2011 [3]. À défaut de reprendre l’argumentaire, nous renvoyons le lecteur intéressé à l’article éditorial paru très récemment dans le New England Journal of Medicine [63] dans lequel les auteurs nord-américains plaident pour la généralisation des méthodes non spécifiques d’inactivation des agents pathogènes, bien au point pour le plasma et les concentrés plaquettaires mais encore très expérimentales pour les concentrés globulaires [64,65]. Outre les virus, ces approches ciblent également les bactéries et certains parasites qui constituent au quotidien un risque bien supérieur à celui relié aux virus. Le principe de précaution évoqué en exergue de cet article trouve ici toute sa justification.

Déclaration de liens d’intérêts

B.P. déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. O.G. a reçu des invitations et/ou des gratifications de Cerus Inc (Concord,CA, États-Unis), TerumoBCT (Lakewood, CO, États-Unis) etMacoPharma (Mouveaux, France).

Références Auteurs

En savoir plus

Références

En savoir plus
Share
Tweet
Share
Share