Mélanome

C. Mateus, F. Lemare, C. Robert

Chapitre extrait de l’ouvrage Pharmacie Clinique Pratique en Oncologie

Le mélanome a longtemps bénéficié de l’image d’un cancer particulier au pronostic très péjoratif du fait de sa forte capacité à produire des métastases. En pratique, les cellules cancéreuses se développent à partir des mélanocytes normaux produisant alors un mélanome de novo ou sur un nævus préexistant. L’arrivée récente de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur l’utilisation de thérapies ciblées et sur l’immunothérapie modifie considérablement le pronostic de cette pathologie. En effet, alors qu’il s’agissait jusqu’il y a peu de temps de l’un des cancers les moins sensibles aux traitements cytotoxiques classiques, le mélanome est aujourd’hui le principal modèle de développement de nouvelles thérapeutiques qui seront progressivement appliquées à d’autres cancers.

Épidémiologie et facteurs de risque

Avec environ 9 780 nouveaux cas estimés en France en 2011, dont 52 % survenant chez la femme, le mélanome se situe au neuvième rang des cancers tous sexes confondus. Il représente 2,7 % de l’ensemble des cancers. Cette situation cache cependant une situation très variable d’un pays à l’autre. Ainsi, les pays avec le plus grand nombre de nouveaux cas sont la Nouvelle-Zélande (35,1 nouveaux cas pour 100 000 personnes chez les hommes et 32,8 chez les femmes en 2002), l’Australie et les États-Unis. En Europe, les taux de nouveaux cas sont globalement plus élevés dans les pays du nord que dans les pays du sud.

L’incidence du mélanome a augmenté au cours des cinquante dernières années dans la plupart des populations à peau blanche. En France, les derniers chiffres d’incidence laissent entrevoir un ralentissement, en particulier chez la femme, sans doute grâce à l’amélioration du dépistage et la prise de conscience des cancers de la peau de la part de la population générale.

Parmi les facteurs de risque identifiés, l’exposition au soleil et aux ultraviolets dans les cabines de bronzage n’est plus à démontrer. Il est notamment estimé que plus de deux tiers des mélanomes sont liés à l’exposition au soleil. Pour l’exposition aux rayons ultraviolets dans le cadre de cabines de bronzage, les données épidémiologiques montrent que le fait d’avoir été exposé au moins une fois dans sa vie à un appareil émettant des UV artificiels entraîne une augmentation de 15 % du risque de développer un mélanome cutané (IARC Working group, 2007). Par ailleurs, le risque de mélanome augmente de 75 % quand l’utilisation d’appareils de bronzage artificiel débute avant l’âge de 35 ans (IARC Working group, 2007). Toutefois, ces risques sont également influencés par des facteurs de risque individuels, notamment les personnes à la peau claire (phototypes 1 ou 2) qui présentent un risque plus élevé que les personnes dont la peau est mate.

Diagnostic

Comme pour l’ensemble des cancers, le mélanome est une pathologie polymorphe allant du mélanome cutané primitif, dont l’exérèse peut être réalisée lors d’un acte local au cabinet du dermatologue, jusqu’à des atteintes métastatiques polyviscérales dont la prise en charge thérapeutique est beaucoup plus complexe.

On classe les mélanomes selon les scores TNM publiés en 2009 par l’American Joint Committee On Cancer (tableau 22.1).

La situation la plus fréquente est représentée par les mélanomes de stade 1 ou stade 2. Bien qu’il s’agisse de mélanomes dont l’exérèse pourra être effectuée simplement, il est nécessaire d’accompagner ce geste d’un bilan d’extension clinique: examen de la totalité du revêtement cutané à la recherche d’un autre mélanome ou d’un ganglion régional palpable. En effet, dès que la barrière dermoépidermique a été franchie, tout mélanome est susceptible de se compliquer de métastases ganglionnaires régionales ou à distance. Ce risque dépend notamment d’éléments anatomopathologiques, dont l’indice de Breslow qui mesure l’épaisseur tumorale maximale d’un mélanome (le risque étant d’autant plus important que l’épaisseur est importante), et le nombre de mitoses pour les mélanomes de moins de 1 mm, ainsi que du caractère ulcéré ou non du mélanome.

Lorsque le mélanome est fin, moins de 1 mm, le risque métastatique est faible. La HAS et l’INCa ont défini en 2012 un guide de prise en charge du mélanome qui, pour les stades I, IIa et IIb, ne prévoit qu’un bilan d’extension relativement léger avec échographie des aires lymphatiques régionales et un suivi trimestriel ou semestriel. En revanche, pour les maladies de stade IIC (plus de 4 mm d’épaisseur avec ulcération), les patients présentent un risque métastatique plus élevé, il est donc possible de compléter ce bilan par un scanner thoraco-abdomino- pelvien et cérébral. Cet examen peut être remplacé par une TEP (qui ne remplace cependant pas le scanner cérébral).

En complément, une recherche de ganglion sentinelle peut être réalisée chez les patients présentant un mélanome de plus de 1 mm d’épaisseur. Cependant, bien qu’il soit clairement établi que l’envahissement de ce ganglion soit un facteur péjoratif, cette recherche n’est pas considérée comme un standard thérapeutique en France dans la mesure où aucune étude n’a clairement établi le fait que l’évidement ganglionnaire, qui est la procédure mise en place en cas de positivité, a une réelle influence sur la survie globale des patients.

Mélanomes de stade III

Dans 5 à 15 % des cas, ce diagnostic est porté lors de la découverte d’une adénopathie sans que le mélanome primitif ne puisse être retrouvé [1]. Le bilan d’extension comportera systématiquement un scanner thoraco-abdomino-pelvien et cérébral ou une TEP pour exclure toute métastase distante. Cet examen sera répété tous les trois à six mois.

Mélanomes de stade IV

Le diagnostic est régulièrement posé dans le cadre d’une surveillance d’un mélanome à risque de récidive. Parfois, le diagnostic est porté au stade IV d’emblée, et on ne trouve pas de mélanome primitif. Le diagnostic d’une métastase de mélanome impose un bilan complet par un scanner du corps entier, éventuellement complété d’une TEP.

Traitements

Mélanomes de stade I et II

L’exérèse représente la principale mesure thérapeutique. Elle devra être réalisée en prenant soin d’appliquer une « marge de sécurité » qui doit être d’au moins 5 mm de part et d’autre de la cicatrice initiale pour les mélanomes in situ, et de 1 cm pour les mélanomes invasifs de Breslow inférieurs à 1 mm, de 1 à 2 cm pour les mélanomes de 1,01 à 2 mm, de 2 cm pour les mélanomes de 2,01 à 4 mm, et de 2 à 3 cm pour les mélanomes supérieurs à 4 mm d’épaisseur. Les patients dont l’indice de Breslow est supérieur à 1,5 mm pourront recevoir par ailleurs un traitement adjuvant par interféron alpha à la posologie de 3 MUI trois fois par semaine pendant 18 mois. Ce traitement diminue le risque de récidive [2]. Cependant, malgré les problèmes de tolérance associés à ce traitement, syndrome grippal et modification de l’humeur entre autres, il ne modifie pas la survie globale des patients, ce qui tend à limiter son utilisation.

Mélanomes de stade III

La première mesure thérapeutique consiste en une lymphadénectomie large visant à curer le système lymphatique de la zone atteinte. L’analyse anatomopathologique associée à cette intervention est primordiale car elle permettra de déterminer le risque de métastases.

Ce traitement chirurgical pourra être complété par un traitement adjuvant à base d’interféron alpha à posologie plus importante que les stades I ou II (schéma dit de Kirkwood, 20 M/m2/jour i.v. 5 j/7 1 mois puis 10 M/m2 s.c. × 3/semaine 11 mois) ou interféron alpha pégylé (PEG n’a pas d’AMM en France). Du fait des posologies élevées, la tolérance de ces traitements est modeste, et nombre de patients abandonnent précocement le traitement. Ce phénomène est d’autant plus important que dans cette situation, comme pour les stades moins évolués, l’effet du traitement sur la survie globale n’est pas significatif.

Mélanomes de stade IV

Le traitement de ces maladies a reposé pendant des années sur l’emploi de dacarbazine ou de fotémustine. Depuis le début des années 2010, ce traitement a été profondément remanié.

Inhibiteurs de B-RAF

B-RAF est un proto-oncogène qui présente une mutation activatrice chez environ 50 % des patients. Chez les patients porteurs de cette mutation, deux traitements administrés par voie orale, le vémurafénib ou le dabrafénib, administrés en deux prises quotidiennes permettent de changer l’histoire de la maladie. Ainsi, là où les traitements cytotoxiques classiques permettent d’obtenir une survie sans progression de l’ordre de 2,5 mois et une survie globale de moins d’un an, ces traitements permettent de porter ces durées respectivement à 6,7 mois et 15 à 18 mois [3]. Bien que globalement bien tolérés, les principaux effets indésirables concernent des troubles dermatologiques tels que des kératoses pilaires, des papillomes, des verrues ou une photosensibilisation pour le vémurafenib. Cependant, les cellules non porteuses de la mutation B-RAF peuvent réagir de façon paradoxale au traitement, pouvant conduire à l’apparition de carcinomes épidermoïdes, nævus atypiques, voire dans certains cas de nouveaux mélanomes.

En l’état actuel des connaissances, la radiosensibilisation induite par ces traitements impose de contre-indiquer la radiothérapie concomitante.

La combinaison d’un anti-BRAF avec un anti- MEK (dabrafénib + tramétinib, ou vémurafénib + cobimétinib) a maintenant démontré sa supériorité par rapport à un anti-BRAF seul [4, 5]. Les durées de survie sans progression sont quasiment doublées, autour de dix mois, et les survies globales proches de deux ans avec ces combinaisons qui sont plutôt mieux tolérées que les monothérapies, avec notablement moins d’induction de cancers cutanés (mois de 5 % des patients).

Immunothérapie

L’immunothérapie représente le deuxième progrès thérapeutique majeur chez les patients atteints de mélanome métastatique. À l’inverse du traitement par inhibiteur de BRAF, il n’existe pas de biomarqueur prédictif de l’efficacité de ce type de traitement. La première molécule à avoir obtenu une AMM dans cette indication est l’ipilimumab qui est un anticorps monoclonal anti-CTLA4. Ce traitement agit en inhibant le récepteur CTLA4 et permet ainsi de restaurer le potentiel cytotoxique des lymphocytes T. Contrairement au traitement par inhibiteur de BRAF, la réponse au traitement se manifeste souvent tardivement, et le médicament est administré en quatre injections intraveineuses à la posologie de 3 mg/kg toutes les trois semaines avant de pouvoir mesurer le bénéfice clinique qui survient chez seulement 15 à 20 % des patients. Mais, le plus souvent, les réponses observées sont durables [6]. Ce traitement s’accompagne malheureusement d’environ 20 à 25 % d’effets indésirables sévères. Ces effets relèvent d’un mécanisme auto-immun dont les manifestations sont principalement digestives avec une symptomatologie proche de la maladie de Crohn. Il sera important notamment d’être vigilant quant à la gestion de ces effets, car contrairement à ce qui est classiquement observé avec les traitements anticancéreux, les diarrhées survenant sous ipilimumab ne seront pas toujours contrôlées par le lopéramide mais, dans les cas rebelles, un traitement par corticoïdes systémiques, voire infliximab, sera nécessaire. Des atteintes endocriniennes avec insuffisance hypophysaire, des hépatites auto-immunes, des atteintes cutanées variables, en général peu sévères, sont également fréquemment rapportées.

Dans le domaine de l’immunothérapie, deux autres traitements (nivolumab et pembrolizumab) sont actuellement disponibles sous le statut d’ATU. Ces molécules renforcent la cytotoxicité des lymphocytes T en bloquant le récepteur PD1 qui est distinct du CTLA4. Le pembrolizumab s’administre par voie intraveineuse à la posologie de 2 mg/kg toutes les trois semaines, le nivolumab est, quant à lui, administré à la posologie de 3 mg/kg toutes les deux semaines. Au-delà de ces différences de rythme d’administration, ces deux traitements présentent une meilleure efficacité et une meilleure tolérance que l’ipilimumab, avec des réponses objectives et le plus souvent durables chez 30 à 40 %, et des effets secondaires de grade 3 et 4, essentiellement de type auto-immun chez 12 à 14 % des patients.

Tout récemment, le pembrolizumab a démontré sa supériorité par rapport à l’ipilumumab [7] et est maintenant accessible en première ligne dans le cadre de l’ATU.

La combinaison de l’ipilimumab et du nivolumab donne des résultats cliniques très encourageants avec des réponses de bonne qualité chez plus de 55 % des patients, mais au prix d’une toxicité élevée, avec des effets adverses sévères chez plus de 50 % des patients.

Un essai de phase III comparant ces différents régimes d’immunothérapie, ipilimumab versus nivolumab, versus les deux associés, a très récemment confirmé la supériorité du nivolumab dans ces situations [8].

Conclusion

Depuis trois à quatre ans, la prise en charge thérapeutique du mélanome est totalement bouleversée par l’arrivée de nouveaux traitements. D’autres médicaments plus efficaces seront bientôt disponibles. Pour les thérapies ciblées, ce sont les combinaisons anti-BRAF et anti- MEK qui remplaceront les monothérapies par vémurafénib ou dabrafénib. Pour l’immunothérapie, les anticorps anti-PD1 peuvent être combinés à l’anti-CTLA4. Le défi des prochaines années portera très vraisemblablement sur deux points principaux qui seront économiques et cliniques. Le financement et l’accès à ces traitements, notamment lorsqu’ils seront utilisés en association ou de façon séquentielle, constituent d’ores et déjà un problème pour les patients traités en première ligne par inhibiteurs de B-RAF chez qui le traitement par anti-CTLA4 n’est à ce jour pas remboursé. Sur le plan clinique, la définition de la meilleure séquence d’utilisation de ces innovations et l’amélioration de la prise en charge des effets indésirables auto-immuns sont les questions prioritaires.

Ce chapitre est extrait de l’ouvrage Pharmacie Clinique Pratique en Oncologie

Références

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