EMC Hépatologie : Prise en charge de l'hyperferritinémie

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Prise en charge de l'hyperferritinémie

Auteur : C. Buffet

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La ferritine est un dosage très répandu demandé plus souvent lorsqu'on suspecte une carence qu'une hyperferritinémie. Cependant, la découverte d'une hyperferritinémie est fréquente. Les données cliniques, des examens biologiques simples - protéine C réactive, transaminases, fer sérique, coefficient de saturation de la transferrine - permettent le plus souvent un diagnostic étiologique. Les quatre causes les plus fréquentes d'hyperferritinémie sont le syndrome métabolique, le syndrome biologique inflammatoire, la cytolyse et la consommation excessive d'alcool. Le coefficient de saturation de la transferrine permet de classer les hyperferritinémies à coefficient de saturation de la transferrine élevé ou normal. Parmi les hyperferritinémies à coefficient de saturation de la transferrine élevé figure la plus fréquente des hémochromatoses génétiques, l'hémochromatose HFE1 et parmi les hyperferritinémies à coefficient de saturation de la transferrine le plus souvent normal figure le syndrome métabolique. L'hyperferritinémie n'est pas synonyme de surcharge viscérale en fer ; il faut classer les hyperferritinémies dans ces deux catégories avec ou sans surcharge viscérale en fer. L'imagerie par résonance magnétique permet d'apprécier l'importance de la surcharge en fer et est un préalable à un éventuel traitement par saignée, sauf dans le cas de l'hémochromatose, où l'indication des saignées est portée dès que la ferritine est augmentée.

Mots-clés : Hyperferritinémie, Hémochromatose, Syndrome métabolique

Plan

  • Introduction, valeurs de référence et prévalence de l'hyperferritinémie
  • Importance de la présence d'une surcharge viscérale en fer
  • Éléments clinicobiologiques à rechercher devant une hyperferritinémie
  • Causes d'hyperferritinémie avec coefficient de saturation de la transferrine supérieur à 45 % chez l'homme et supérieur à 40 % chez la femme
  • Causes d'hyperferritinémie avec coefficient de saturation de la transferrine normal
  • Indications et méthodes pour apprécier une surcharge en fer viscérale
  • Déclaration de liens d'intérêts

Introduction, valeurs de référence et prévalence de l'hyperferritinémie

La ferritinémie est un examen de pratique courante. La ferritine est la protéine de stockage intracellulaire du fer, en particulier au niveau des hépatocytes et du système macrophagique, du foie et de la rate. Le dosage de la ferritine est demandé soit lorsqu'on suspecte sa diminution, ou moins souvent son augmentation. Elle ne peut, comme tout examen biologique, s'interpréter qu'en fonction du contexte clinique. L'élévation de la ferritine n'est pas synonyme, loin s'en faut, de surcharge en fer, ni au niveau sérique, ni au niveau viscéral. La ferritine est une protéine de l'inflammation, sa production augmente en situation d'activation macrophagique.

Les valeurs de référence sont, chez l'homme adulte, de 30 à 300 μg/l et chez la femme, entre 20 et 200 μg/l, plus faible chez la femme réglée que chez la femme ménopausée. L'interprétation de la ferritinémie doit donc tenir compte du sexe et chez la femme de la ménopause.

Une hyperferritinémie est retrouvée, au cours des enquêtes de dépistage de l'hémochromatose génétique, chez 2,2 à 13,5 % des sujets. De 1,6 à 17,6 % seulement de ces hyperferritinémies sont le fait d'une hémochromatose génétique [1].

Importance de la présence d'une surcharge viscérale en fer (Tableau 1)

Tableau 1 - Causes des hyperferritinémies en fonction de la présence ou de l'absence d'une surcharge en fer des viscères.

surcharge en fer

L'hyperferritinémie ne témoigne pas nécessairement d'une augmentation des stocks en fer. La ferritine stocke le fer mais a aussi un rôle de détoxification du fer, car le fer libre est toxique et a même une toxicité diffuse. Le fer libre non lié à la transferrine est capté par les cellules du foie et du pancréas, aboutissant progressivement à une surcharge, à risque d'être nocif pour ces organes. L'hyperferritinémie peut être classée en deux catégories suivant l'existence ou non d'une surcharge viscérale en fer. Classer les hyperferritinémies en fonction de la présence d'une surcharge en fer viscérale ou non est d'importance clinique.

Les hyperferritinémies avec surcharge en fer peuvent être d'origine génétique ou acquises.

Les hyperferritinémies avec surcharge en fer d'origine génétique sont les hémochromatoses où la surcharge en fer est essentiellement hépatocytaire ou une affection très rare, l'acéruloplasminémie congénitale.

Les hyperferritinémies avec surcharge en fer acquises concernent les malades ayant des maladies hématologiques le plus souvent ayant reçu des multitransfusions sanguines où la surcharge en fer peut être majeure. Il s'agit des syndromes thalassémiques majeurs, des hémoglobinopathies, des anémies sidéroblastiques, des anémies dysérythropoïétiques ou des hémolyses.

Les hyperferritinémies avec surcharge en fer acquises concernent aussi les malades ayant une cirrhose ou une porphyrie cutanée tardive.

Les malades ayant un syndrome métabolique peuvent avoir une surcharge en fer, intéressant surtout les cellules de Küpffer, mais dans la majorité des cas la surcharge en fer au niveau du foie est modérée ou même absente.

Éléments clinicobiologiques à rechercher devant une hyperferritinémie [2, 3, 4]

Devant une hyperferritinémie découverte lors d'un bilan, le syndrome métabolique, étant la cause de loin la plus fréquente, il faut rechercher les éléments de ce syndrome, taille, poids, indice de masse corporelle, périmètre abdominal à la recherche d'une obésité de type androïde, prise de la tension artérielle, glycémie, cholestérol et ses fractions et triglycérides. Dans le cadre de la recherche d'une hyperferritinémie génétique, l'arbre généalogique est utile. Un apport exogène en fer est à rechercher par l'interrogatoire. La biologie doit comporter aussi un dosage des transaminases et de la protéine C réactive (CRP), permettant de rattacher l'hyperferritinémie à une cytolyse en cas d'élévation des transaminases ou à un syndrome inflammatoire en cas d'élévation de la CRP. L'hyperferritinémie dans le contexte de maladies chroniques doit être interprétée en fonction du statut inflammatoire de cette maladie, c'est-à-dire du résultat de la CRP. Dans certaines maladies, comme les maladies chroniques inflammatoires des intestins, l'interprétation de la ferritine doit tenir compte de l'inflammation mais aussi d'une carence martiale due aux lésions digestives. La recherche d'une élévation du volume globulaire moyen et de la gamma-glutamyl-transférase (GGT) permet de rattacher l'élévation de la ferritine à l'intoxication alcoolique. Sa normalisation est obtenue par le sevrage.

Biologiquement, l'élément clé du diagnostic étiologique de l'hyperferritinémie est le coefficient du taux de saturation de la transferrine (CST), permettant de classer les causes d'hyperferritinémies en deux catégories, les hyperferritinémies avec ou sans élévation du CST (Tableau 2). L'interprétation d'une hyperferritinémie nécessite donc un dosage du fer sérique et du CST.

Tableau 2 - Causes d'hyperferritinémies en fonction du résultat du coefficient de saturation de la transferrine (CST).

causes hyperferritinémie

Le CST est le rapport du fer sérique (μmol/l)/capacité totale de fixation de la transferrine (μmol/l). La capacité totale de fixation (μmol/l) est estimée par la formule : transferrine dosée (g/l) × 25. La normale est comprise entre 0,20 et 0,40 chez l'homme et entre 0,15 et 0,35 chez la femme. On parle d'augmentation du CST lorsque celui-ci est supérieur à 45 % chez l'homme et supérieur à 40 % chez la femme. Le dosage doit être fait le matin à jeun toujours à la même heure. S'il est supérieur à la normale, il est important d'avoir un deuxième prélèvement car le contrôle réalisé dans des conditions adéquates est souvent normal, ses fluctuations étant fréquentes.

Causes d'hyperferritinémie avec coefficient de saturation de la transferrine supérieur à 45 % chez l'homme et supérieur à 40 % chez la femme

Il s'agit des hémochromatoses génétiques.

L'hémochromatose HFE1 est la plus fréquente des hémochromatoses génétiques, dénommée p.Cys 282 Tyr . De transmission récessive, deux mutations sont nécessaires à son expression phénotypique. L'homozygotie est en France estimée à trois sujets sur 1000. L'absence d'homozygotie ou la présence d'une mutation hétérozygote n'expliquent pas l'hyperferritinémie observée. La présence d'une mutation mineure du gène HFE , la mutation p.His 63 Asp , même à l'état homozygote, correspond à un polymorphisme et n'explique pas l'hyperferritinémie. L'hétérozygotie composite C282Y /p.His 63 Asp n'entraîne pas de surcharge en fer viscérale ; elle ne peut être qu'un cofacteur d'hyperferritinémie et est à elle seule insuffisante pour entraîner une hémochromatose clinique. La pénétrance de l'hémochromatose HFE1 est faible ; après 12 ans de suivi de patients ayant une homozygotie pour C 282 Y, 28,4 % des hommes et 1,2 % des femmes développent une surcharge en fer symptomatique [5]. L'élévation du CST est le signe biologique le plus précoce. Si les manifestations cliniques sont tardives ou même absentes et non spécifiques, il faut néanmoins les rechercher : asthénie, arthralgies, arthrites, chondrocalcinose, pigmentation cutanée mélanodermique, hépatomégalie, cirrhose, carcinome hépatocellulaire, hypogonadisme, diabète, cardiomyopathie.

Lorsque le diagnostic d'hémochromatose génétique est établi chez un probant, la recherche du gène HFE doit être faite chez les membres de la famille au premier degré, qui sont majeurs.

Dans l'hémochromatose, le dosage de la ferritine a l'intérêt de quantifier la surcharge en fer, ce qui n'est pas le cas dans les autres causes d'hyperferritinémie où il n'y a pas de corrélation entre ferritine et surcharge en fer. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) et la biopsie du foie n'ont pas d'indication pour apprécier la surcharge en fer. La ferritine a aussi, dans l'hémochromatose, une valeur décisionnelle thérapeutique. C'est à partir du moment où elle est élevée (stade 2) que les saignées doivent être prescrites [6]. Enfin, la ferritine a une valeur pronostique, car lorsque son taux est supérieur à 1000 μg/l, il existe un risque de toxicité viscérale. Elle est utile aussi pour suivre l'efficacité du traitement.

Les autres hémochromatoses génétiques sont beaucoup plus rares [7, 8, 9]. Les hémochromatoses juvéniles de type II en rapport avec une mutation du gène de l'hémojuvéline (HJV ) ou de l'hepcidine (HAMP ) touchent les sujets de moins de 30 ans ; cliniquement, une cardiopathie et un hypogonadisme sont caractéristiques. Elles s'accompagnent d'un CST élevé. L'hémochromatose de type III en rapport avec une mutation du gène codant le récepteur 2 de la transferrine (RTF2 ), exceptionnelle, simule l'hémochromatose de type I. Quant à l'hémochromatose de type IV, maladie de la ferroportine, dans la forme B, l'export du fer de la cellule, fonction dévolue à la ferroportine, reste normal, mais le type de mutation de la ferroportine ne lui permet plus d'interagir avec l'hepcidine ; tout se passe comme s'il existait un déficit en hepcidine.

L'hyperferritinémie avec CST élevé peut aisément être rattachée à une hépatite aiguë devant une élévation des transaminases. Elle peut être rattachée à une hépatopathie chronique, surtout lorsque la maladie de foie est au stade de cirrhose, en particulier d'origine alcoolique ou métabolique.

L'hyperferritinémie avec CST élevé peut également être facilement rattachée à des transfusions massives et répétées, telles qu'elles peuvent être indiquées dans les syndromes myélodysplasiques, les insuffisances médullaires chroniques, la thalassémie, la maladie de Blackfan-Diamond, la drépanocytose majeure, la sphérocytose héréditaire. La thalassémie majeure et la maladie de Blackfan-Diamond sont les maladies hématologiques au cours desquelles les apports sanguins sont considérables. L'hyperferritinémie est une complication inéluctable des transfusions au long cours. Une hyperferritinémie peut aussi s'observer chez des malades ayant des maladies hématologiques nécessitant peu ou pas de transfusions, telles certaines anémies sidéroblastiques ou les thalassémies intermédiaires, dans lesquelles il existe une érythropoïèse inefficace et une hyperabsorption du fer. Chez ces malades, le dépistage de l'hyperferritinémie doit être systématique ; la ferritine doit être surveillée deux à quatre fois par an. Il est également possible d'apprécier la surcharge en fer viscérale hépatique et cardiaque par l'IRM, en sachant que pour les surcharges très élevées, le signal peut être saturé et qu'il n'existe pas toujours de corrélation entre la surcharge du foie et du cœur. Lorsque la ferritine est supérieure à 2000 μg/l, à deux contrôles, un traitement chélateur par déféroxamine ou par les chélateurs par voie orale est à proposer avant l'apparition des complications viscérales, dont l'indication doit être pesée en fonction du pronostic de la pathologie causale. Dans quelques cas de maladies hématologiques, lorsque le taux d'hémoglobine est supérieur à 8-9 g/dl, les saignées sont possibles.

Causes d'hyperferritinémie avec coefficient de saturation de la transferrine normal

Le syndrome métabolique est la cause la plus fréquente des hyperferritinémies [10]. Les éléments du syndrome métabolique ne sont pas nécessairement tous présents, le diabète ou l'insulinorésistance sont les mieux corrélés à l'hyperferritinémie métabolique et prenant alors le nom de dysmetabolic iron overload syndrome (DIOS). L'hyperferritinémie est le plus souvent modérée et surestime la surcharge viscérale en fer [10]. Il n'y a pas d'indication à rechercher la mutation du gène HFE dans les cas typiques où le CST est normal, ce qui est le cas dans 70 à 90 % des hyperferritinémies métaboliques. Si le CST est élevé et que cette élévation est confirmée à un deuxième examen réalisé dans de bonnes conditions, le diagnostic d'hémochromatose génétique doit être éliminé. Lorsque le diagnostic d'hyperferritinémie est retenu, la question se pose aussi de la recherche d'une surcharge en fer viscérale, hépatique en particulier. Si la ferritine est peu élevée (< 500 μg/l), il n'y a habituellement pas de surcharge hépatique en fer. L'indication à estimer la quantité de fer hépatique par l'IRM ne se pose que pour les hyperferritinémies supérieures à 500 μg/l. La concentration hépatique normale en fer est inférieure à 36 μmol/g. Des concentrations hépatiques entre 40 et 100 μmol/g, entre 100 et 200 μmol/g et supérieure à 200 μmol/g sont considérées respectivement comme faible, modérée et majeure (www.radio.univ-rennes1.fr/). Dans 90 % des hyperferritinémies métaboliques, la concentration hépatique en fer est inférieure à 120 μmol/g [11]. Les mesures essentielles du syndrome métabolique sont hygiénodiététiques ainsi qu'une prise en charge des comorbidités du syndrome. Ces mesures n'aboutissent à la normalité que dans un tiers des cas, dans les cas où l'hyperferritinémie est inférieure à 500 μmol/l et quasiment jamais lorsque le taux est supérieur [12]. Il n'y a pas actuellement de preuve scientifique de l'efficacité des saignées, les études ne sont pas toutes concordantes et plutôt négatives. Au plan pratique, mais en l'absence de consensus, il ne paraît pas déraisonnable de tenir compte de la concentration hépatique en fer et de proposer des saignées aux seuls malades ayant une concentration hépatique en fer supérieure à 120 μmol/l.

L'hyperferritinémie avec CST normal peut être facilement rattachée à une infection ou à une inflammation en raison d'une fièvre, d'une élévation de la CRP, ce dosage faisant partie des examens à réaliser en cas d'hyperferritinémie.

L'hyperferritinémie avec CST normal peut être due à une hémochromatose génétique de type 4, mutation du gène SLC40A1 , la moins rare des hémochromatoses non HFE1 , le CST est le plus souvent normal, il caractérise la forme A. La ferroportine exporte le fer de la cellule. Cette hémochromatose a deux caractéristiques qui la distinguent des autres hémochromatoses génétiques. Elle est la seule à s'accompagner d'un fer sérique et d'un CST de la transferrine normaux, voire abaissés, et elle est la seule à être à transmission dominante.

L'hyperferritinémie avec CST normal peut être due à l'acéruloplasminémie héréditaire, maladie très rare, transmise sur le mode autosomique récessif, secondaire à une mutation de la céruloplasmine agissant par l'effondrement de l'activité ferroxydasique de cette protéine. En l'absence de céruloplasmine, le fer ne peut s'exporter vers le plasma et est séquestré dans les hépatocytes, les cellules du pancréas, du système réticuloendothélial et certains neurones. Elle se caractérise par une dégénérescence neuronale progressive et l'apparition de signes neurologiques (signes extrapyramidaux, ataxie cérébelleuse, dégénérescence rétinienne, démence progressive), un diabète, une anémie et une hyposidérémie. La ferritine est élevée ainsi que la concentration hépatique en fer.

Les hyperferritinémies ne s'accompagnant pas de surcharge en fer sont le syndrome hyperferritinémie-cataracte lié à la présence d'une mutation dans un élément de régulation traductionnelle du gène de la sous-unité L-ferritine (gène FTL [ferritin light chain ]) ; dans ces cas, il existe une hyperferritinémie familiale, qui peut être trompeuse si on ne recherche pas des cas de cataracte dans la famille et/ou des cataractes survenues à un âge inhabituellement jeune. La maladie de Gaucher qui s'accompagne d'une splénomégalie ainsi que les cancers et hémopathies peuvent s'accompagner d'une hyperferritinémie avec CST normal.

Indications et méthodes pour apprécier une surcharge en fer viscérale

Dans l'hémochromatose HFE1 , la ferritine étant un bon reflet de l'importance de la surcharge en fer viscérale, il n'y a pas d'indication, dans la majorité des cas, à utiliser d'autres marqueurs. En effet, en cas d'homozygotie, l'indication à débuter des saignées porte sur la ferritine. Lorsque celle-ci est élevée (stade 2), les saignées sont indiquées et la surveillance repose sur le taux de la ferritine.

Au cours du syndrome métabolique, lorsque le CST est élevé à deux examens réalisés dans de bonnes conditions, l'appréciation de la présence ou non d'une surcharge en fer significative peut être discutée.

Les méthodes peuvent être la biopsie de foie avec dosage pondéral du fer et appréciation par la coloration de Perls du fer intrahépatique. Mais en pratique, actuellement c'est surtout l'IRM avec quantification du fer qui est faite, avec une surcharge en fer faible, modérée et majeure selon le résultat. Sur l'imagerie, la surcharge en fer du système macrophagique, c'est-à-dire en pratique de la rate, est à considérer pour l'orientation diagnostique. Ainsi, dans l'hémochromatose HFE1 , la surcharge en fer épargne la rate, alors que dans l'hémochromatose de type 4 par déficit de la fonction de la ferroportine, la surcharge en fer concerne essentiellement la rate. L'IRM permet aussi d'évaluer la stéatose. L'IRM permet donc non seulement de quantifier l'importance de la surcharge en fer du foie, mais aussi d'orienter vers la cause de l'hyperferritinémie en étudiant non seulement le foie mais aussi la rate.

L'organigramme (Figure 1) résume les données principales de cette mise au point.

Figure 1. Arbre décisionnel. Prise en charge de l'hyperferritinémie. Organigramme. CST : coefficient du taux de saturation de la transferrine.

arbre décisionnel hyperferritinémie

Cas clinique 1.

Démarche diagnostique devant une élévation des transaminases et de la ferritine.

Monsieur L, 56 ans, asymptomatique, consulte son médecin une fois par an « pour faire le point ». Il n’est pas fumeur et consomme moins de 20 g d’alcool par jour. Son indice de masse corporelle est à 31 kg/m2. Sa tension artérielle est à 150/90 mmHg. Le tour de taille est à 94 cm. L’examen clinique est normal. Des examens biologiques sont demandés par son médecin. La numération-formule sanguine, le taux des plaquettes et le temps de Quick sont normaux. Les ALAT sont à 65 Ul/l (N < 45), les aspartateaminotransférases(ASAT) sont à 30 Ul/l (N < 35), les GGT sont à 50 Ul/l (N < 60). La ferritine est à 700 μg/l (N : 30 à 300)

Devant ces résultats biologiques, quels examens biologiques complémentaires sont justifiés ?

A. fer sérique
B. CST
C.  gène de l’hémochromatose
D. anticorps antivirus de l’hépatite C (VHC)
E. antigène HBs (AgHBs)

Réponse

Quel est votre diagnostic ?

A. hémochromatose génétique
B. hépatite chronique C
C. hépatopathie alcoolique
D. syndrome métabolique
E. hépatite chronique B

Réponse

Quelle est votre prise en charge ?

A. régime hypocalorique
B. exercice physique
C. saignées
D. surveillance biologique annuelle
E. échographie du foie

Réponse

Cas clinique 2.

Diagnostic devant une hyperferritinémie avec coefficient du taux de saturation de la transferrine élevé.

Monsieur A, 49 ans, consulte son médecin en raison de crampes des membres inférieurs. Il n’a pas d’antécédents personnels ou familiaux. Il ne fume pas. Il boit deux verres de vin à chaque repas et de la bière quand il fait chaud. Sa femme qui l’accompagne à la consultation indique que la consommation de boissons alcoolisées annoncée est minimisée. L’examen clinique est normal. L’indice de masse corporelle est à 27 kg/m2. Les examens biologiques montrent une numération- formule sanguine normale, des plaquettes à 130 000/mm3. Le temps de Quick est à 85 %. La glycémie est normale.  La bilirubine est normale. Les ASAT sont à 70 Ul/l (N< 35), les ALAT à 40 Ul/l (N<45), les GGT à 400 Ul/l (N<60), les phosphatases alcalines à 80 Ul/l (N<100), le fer sérique à 26 μmol/l (N : 11-28), le CST à 70% (N < 45%) et la ferritine à 900 μg/l (N : 30-300 μg/l).

Quel est votre diagnostic pour expliquer l’hyperferritinémie ?

A. hyperferritinémie liée à l’intoxication alcoolique
B. hémochromatose génétique HFE1
C. syndrome métabolique
D. cirrhose
E. maladie de la ferroportine

Réponse

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Toute référence à cet article doit porter la mention : C. Buffet. Prise en charge de l'hyperferritinémie. EMC - Hépatologie 2017;14(1):1-5 [Article 7-007-B-23].

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