La drépanocytose de l’enfant et l’adolescent

Ouvrage coordonné par Mariane de Montalembert

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Auteur de ce chapitre : Jean-Hugues Dalle, professeur, directeur du programme de greffe de CSH, service d’hémato-immunologie, Hôpital Robert-Debré, AP-HP, Paris ; Université Paris 7 – Denis Diderot, Paris

Greffe de cellules souches hématopoïétiques

Points clés

■ La greffe de cellules souches hématopoïétiques est le seul traitement curatif disponible pour la drépanocytose.

■ Elle est réservée actuellement aux formes sévères, SS et Sβ0 -thalassémique.

■ Elle ne concerne pas les formes SC ni les formes Sβ+ -thalassémiques.

■ Les résultats sont confirmés en situation géno-identique (à partir d’un frère ou d’une sœur HLA-identique non atteint), avec une survie globale autour de 92 à 95 %, survie sans maladie > 90 % [1, 2] .

■ Le donneur peut être drépanocytaire hétérozygote.

■ Les risques de séquelles sont liés à l’intensité du conditionnement de greffe et à la maladie du greffon contre l’hôte.

■ Un suivi au long terme est indispensable [3] .

■ Il est nécessaire de discuter les indications en réunion de concertation multidisciplinaire nationale.

■ Des greff es alternatives (donneur non apparenté, patients moins sévères, conditionnement non myélo-ablatif, comorbidité, greffe préemptive) sont indiquées uniquement dans le cadre de protocoles prospectifs.

Indications

Indications consensuelles

Ces indications sont définies dans les protocoles nationaux de diagnostics etde soins (PNDS) « Syndromes drépanocytaires majeurs de l’enfant et de l’adolescent » : patients présentant une vasculopathie cérébrale symptomatique ou asymptomatique ou présentant des crises vaso-occlusives ou des syndromes thoraciques aigus à répétition malgré la mise en route d’un traitement bien conduit par hydroxycarbamide. Il faut noter, d’une part, que ce PNDS date de 2010 et,d’autre part, qu’il laisse la porte ouverte à « toute autre indication, au cas par cas », à la condition que cela soit discuté collégialement [4] .

Des recommandations issues de conférences d’experts ou de sociétés scientifiques proposent des indications plus larges :

  • recommandations du groupe pédiatrique de la Société européenne de greffe de moelle et de thérapie cellulaire (Pediatric Diseases Working Group de l’European Bone Marrow Transplantation society) : la greffe doit être proposée en situation géno-identique pour tout patient drépanocytaire d’âge pédiatrique et symptomatique sans plus de précision sur l’intensité et le type de symptômes [5] ;
  • opinions d’experts américains élargissant les indications en situation génoidentiques aux patients présentant des ostéonécroses avasculaires ou une hypertension artérielle pulmonaire [6–9] .

Indications discutées

Les indications discutées sont les suivantes :

  • séquestrations spléniques ;
  • non-observance thérapeutique sous hydroxycarbamide ;
  • maladie suffisamment sévère pour indiquer une intensification thérapeutique par hydroxycarbamide, programme d’échanges transfusionnels, ou allogreffe. Certains placent sur un même plan ces trois attitudes et estiment nécessaire de les discuter globalement avec les patients et leur famille.

Des situations récurrentes tendent à faire consensus bien que non encore formalisées : dépendance à un programme d’échanges transfusionnels ; inefficacité d’un traitement par hydroxycarbamide bien conduit et bien pris.


Indication « maximaliste »


Le concept de greffe « préemptive » est proposé à tout patient drépanocytaire SS ou Sβ0 ayant un donneur HLA-identique :

  • arguments en faveur d’une telle attitude :
    • sévérité de la maladie drépanocytaire à l’âge adulte, y compris chez des patients peu symptomatiques ou asymptomatiques durant l’enfance et l’adolescence ;
    • excellents résultats de l’allogreffe chez le patient drépanocytaire lorsque la greffe est pratiquée avant l’adolescence [2] .
  • arguments contre cette attitude :
    • morbimortalité liée à la greffe elle-même, définie par la mortalité liée au traitement (de l’ordre de 3 à 5 %) et par la maladie chronique du greffon contre l’hôte [2] ;
    • toxicité au long terme des conditionnements myéloablatifs utilisés actuellement (voir plus loin) [3] .

Âge à la greffe

  • La majorité des patients sont greffés avant la puberté.
  • Les résultats des équipes françaises sont comparables avant et après 16 ans [10] .
  • Les résultats internationaux montrent un facteur pronostique favorable statistiquement significatif d’un âge de greffe < 12 ans [2].

Choix du donneur

  • Plus de 90 à 95 % des greffes rapportées à ce jour ( > 1 000) ont été réalisées à partir d’un frère ou d’une sœur HLA-identique (identité 10/10 en biologie moléculaire haute définition pour les groupes HLA A, B, C, DR et DQ) [2] .
  • L’expérience à partir de donneurs non apparentés est limitée et décevante :
    • faible représentation des haplotypes HLA des patients drépanocytaires dans les registres internationaux de donneurs limitant les chances d’identification de donneurs phéno-identiques 10/10 ;
    • très faible nombre de patients greffés en 9 et 10/10 non apparentés avec un taux d’échecs élevé (rejet de greffe, décès de toxicité, maladie sévère du greffon contre l’hôte) et des résultats globaux insuffisamment satisfaisants pour une pathologie non maligne [11] ;
    • échecs globaux des greffes de sang placentaire non apparenté (étude rétrospective de l’EBMT et essai SCURT) : environ 50 % de rejet et des décès de toxicité [12, 13].
    • Il existe des protocoles prospectifs de recours à un donneur parental haploidentique (un seul haplotype HLA en commun entre le donneur et le patient). De premiers résultats intéressants ont été publiés par une équipe de Baltimore. Des essais prospectifs sont en cours pour les valider [14, 15] .

Choix du type de cellules souches hématopoïétiques

  • La moelle osseuse hématopoïétique est la source de cellules souches majoritairement utilisées et à privilégier en l’absence de sang placentaire (sang de cordon) intrafamilial compatible cryopréservé à la naissance de l’enfant donneur [2] . Il est recommandé de proposer le recueil du sang de cordon à la naissance des petits frères et sœurs des enfants drépanocytaires (sauf bien entendu si un dépistage néonatal a été effectué et a démontré que l’enfant à naître est lui-même drépanocytaire). Ce recueil ne peut avoir lieu que dans les maternités identifiées par le Réseau français de sang placentaire à l’Agence de la biomédecine.
  • Les résultats avec les greffons placentaires intrafamiliaux compatibles utilisés seuls ou complétés de moelle (afin d’avoir un nombre suffisant de cellules souches) sont excellents [16] .
  • Les cellules souches périphériques doivent être prohibées car vectrices d’une incidence cumulée inacceptable de maladie chronique du greffon contre l’hôte [1–3, 6, 7, 9, 11, 17] .

Choix du conditionnement de greffe

Buts

  • Ce choix est indispensable pour obtenir une prise de greffe.
  • Il s’agit d’obtenir l’élimination de l’hématopoïèse drépanocytaire et l’instauration d’une immunosuppression suffisante pour éviter le rejet du greffon par le système immunitaire du sujet greffé.
  • Plus de 85 % des patients rapportés à ce jour ont reçu un conditionnement myéloablatif majoritairement fondé sur des agents alkylants (busulfan, cyclophosphamide voire tréosulfan) associés ou non à d’autres agents lymphotoxiques tels que la fludarabine, le sérum antilymphocytaire ou les anticorps monoclonaux
    dirigés contre le CD52 (alemtuzumab) [1–3, 6, 7, 9, 11, 17].

Effets secondaires

Les effets secondaires sont les suivants :

  • toxicité aiguë muqueuse très délabrante ;
  • pancytopénie profonde et prolongée avec risque d’infection potentiellement létale ;
  • toxicité chronique avec essentiellement un risque majeur d’hypofertilité voire de stérilité nécessitant impérativement la mise en place de techniques de préservation de la fertilité avant toute procédure de greffe chez le patient drépanocytaire [18, 19] :
    • cryopréservation de sperme chez l’adolescent pubère (Tanner > 3) ;
    • cryopréservation de cortex ovarien ± ovocytes chez la fillette et l’adolescente ;
    • cryopréservation de pulpe testiculaire chez le garçon avant la puberté (expérimental).

Rôle du chimérisme postgreffe

L’augmentation de la dose de sérum antilymphocytaire favorise les chimérismes mixtes (coexistence d’une part minoritaire de l’hématopoïèse drépanocytaire du patient avec l’hématopoïèse non drépanocytaire du donneur) qui s’accompagnent d’une moindre incidence cumulative de maladie chronique du greffon contre l’hôte. Des techniques de greffe favorisant un chimérisme mixte (conditionnement non myéloablatif à base d’irradiation corporelle totale et d’alemtuzumab, suivi de sirolimus au long cours) sont actuellement développées. En effet, il est maintenant bien démontré qu’un chimérisme mixte avec « seulement » 30 voire 20 % de cellules du donneur est suffisant pour protéger de la drépanocytose grâce à un avantage sélectif des globules rouges normaux issus de l’hématopoïèse du donneur sur les globules rouges drépanocytaires du patient greffé [20, 21] .

Évolutions possibles à venir

Les évolutions possibles sont les suivantes :

  • extension des indications :
    • patients adultes avec comorbidités ;
    • patients pédiatriques paucisymptomatiques ;
    • rôle des parents, des associations dans l’indication de greffe : qui doit indiquer le typage HLA familial à l’heure de la mise à disposition des typages HLA salivaires en « libre service » sur Internet ?
  • développement de conditionnements à toxicité voire intensité réduite :
    • pour diminuer la toxicité aiguë et à long terme
    • au risque de diminuer les résultats globaux (plus de rejets, moins de survie sans maladie).
  • recours à des donneurs alternatifs :
    • greffe pour les patients n’ayant pas de donneurs géno-identiques ;
    • risque de toxicité accrue : quelles indications acceptables ?

Conclusion


L’allogreffe est actuellement le seul traitement curatif de la drépanocytose. Les résultats obtenus en situation géno-identique sont parmi les meilleurs toutes indications confondues. Cependant, du fait de la toxicité de la procédure, des résistances
perdurent parmi certains professionnels, tandis que d’autres plaident pour un recours plus large à la greffe soit pour des patients paucisymptomatiques, soit pour des patients n’ayant pas de donneurs géno-identiques et une forme sévère de la maladie. Le développement de techniques de greffe alternatives et l’avènement de la thérapie génique sont susceptibles d’encore intensifier les débats dans les années à venir.

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La drépanocytose de l’enfant et l’adolescent
© 2020, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Ouvrage coordonné par

Mariane de Montalembert
Service de pédiatrie générale, hôpital Necker-Enfants-Malades, Paris

et

Slimane Allali, Valentine Brousse, Melissa Taylor Marchetti

La drépanocytose de l’enfant et l’adolescent
ISBN: 9782294760495
A paraître le 10 juin 2020

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MONTALEMBERT

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