Anti-inflammatoires non-stéroïdiens et infection COVID-19

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Anti-inflammatoires non-stéroïdiens et infection COVID-19

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Introduction

Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) forment une vaste famille pharmacologique hétérogène, mais ils ont tous pour point commun d’inhiber l’une des deux enzymes de dégradation de l’acide arachidonique, la cyclooxygénase (ou Cox) conduisant à une diminution de la synthèse des prostaglandines (PGE1, PGE2, PGF-α, PGF2-α…). Leur principale indication était la douleur rhumatologique d’origine inflammatoire, mais leur utilisation dépasse désormais largement cette indication. Si depuis quelques décennies leur prescription a décru en raison de leur mauvais profil de sécurité, en particulier chez le sujet âgé, leur statut de médicament à prescription médicale facultative (ou vente libre) s’est traduit par une augmentation de leur utilisation, en particulier pour la fièvre et les douleurs non rhumatologiques. Leur mécanisme d’action explique leurs effets indésirables graves les plus fréquents : les atteintes digestives à type de gastrite ou d’ulcère digestif compliqué d’hémorragie et les atteintes rénales à type d’insuffisance rénale aiguë chez les patients à risque (sujet âgé, hypovolémie, déshydratation…). Ces effets indésirables, fréquemment sources d’hospitalisation [1], sont connus de longue date et sont le plus souvent évitables, si l’on prend en compte leurs facteurs de risque.

D’autres risques, spécifiquement en lien avec leur utilisation dans la fièvre ou la douleur non rhumatologique, ont été mis en évidence plus récemment. Ainsi, le risque majoré d’évolution vers une fasciite nécrosante (FN) en cas de prise d’un AINS en présence d’une infection cutanée a été évoqué dès 1995, par la publication d’une série de 14 cas de FN survenus au décours d’une varicelle chez des enfants, dont 35 % avaient été exposés à l’ibuprofène [2]. Cette alerte a conduit la Food and Drug Administration (FDA) à diffuser une mise en garde sur l’utilisation des AINS au cours de la varicelle. Par la suite, plusieurs études de pharmacoépidémiologie ont permis de conclure que la prise d’un AINS (en particulier l’ibuprofène) en présence d’une surinfection cutanée de la varicelle pouvait favoriser la survenue d’une fasciite nécrosante [3–5]. Ainsi, en 2003, la France a déconseillé l’utilisation d’un AINS en cas de varicelle.

En 2015, plusieurs observations cliniques relatives à la survenue d’une infection bactérienne grave, parfois fatale, chez des patients ayant pris un AINS pour une fièvre ou une douleur secondaire à une pathologie bactérienne, ont conduit l’ Agence nationale de sécurité du médicamentet des produits de santé (ANSM) à demander une nouvelle expertise par les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) [6,7]. Cette expertise, dont la synthèse est disponible sur le site de l’ANSM, a conduit à l’émergence d’un signal sur les infections pulmonaires graves, et à émettre des propositions d’informations et d’actions [6]. En 2018, suite à de nouvelles observations d’effets graves signalées et évaluées par les CRPV, un troisième rapport de pharmacovigilance, portant sur les complications bactériennes graves avec l’ibuprofène et le kétoprofène utilisés pour la fièvre ou les douleurs non rhumatologiques, a été réalisé [8]. Ce rapport intégrant également l’analyse d’études pharmacoépidémiologiques et expérimentales récentes a permis de consolider ce signal [8]. Ceci a conduit l’ANSM à partager ces résultats avec ses homologues européens afin qu’une analyse collective soit engagée (en cours) et également à communiquer, dès avril 2019, sur le rôle aggravant des AINS en cas d’infection bactérienne [9]. Il était rappelé, à cette occasion, de privilégier l’utilisation du paracétamol en cas de douleur et/ou de fièvre, notamment dans un contexte d’infection bactérienne courante comme une angine, une rhinopharyngite, une otite, une toux, une infection pulmonaire, une lésion cutanée ou la varicelle, en particulier en automédication [9]. Les manifestations cliniques précoces du COVID-19 se traduisant notamment par de la fièvre, des céphalées, des douleurs musculaires, de la toux, avant de se compliquer d’une atteinte pulmonaire [10], cette information sur les risques liés à l’utilisation d’un AINS a été renouvelée au début de l’épidémie COVID-19 et relayée largement auprès du grand public et des professionnels de santé [11,12], ce d’autant que les premiers cas d’infection grave chez des sujets jeunes ayant pris un AINS venaient d’être signalés aux CRPV.

L’objectif de cette synthèse est de faire le point sur l’état actuel des connaissances justifiant d’éviter la prise d’un AINS pour des symptômes évocateurs d’une infection COVID-19.

AINS et aggravation des infections pulmonaires

Données cliniques

Le rapport d’expertise de 2018 a analysé de façon très détaillée (éléments d’anamnèse, chronologie, description clinique…) les observations cliniques colligées par le Réseau français des CRPV [8].

Ainsi, 124 cas de pneumopathies aiguës communautaires, toutes compliquées, qu’il s’agisse d’une pleurésie purulente (n = 103), d’un abcès pulmonaire (n = 5), d’un sepsis (n = 4), d’une péricardite purulente (n = 2), ou d’un foyer de nécrose (n = 2), ont été expertisés. Pour tous ces cas, le rôle de l’AINS (113 avec l’ibuprofène et 11 avec le kétoprofène) comme facteur aggravant était suspecté. Les principales caractéristiques cliniques de ces cas étaient pour la moitié (63/124) des enfants souvent jeunes (30 % de nourrissons), ou des adultes jeunes (âge médian de 37 ans pour l’ibuprofène et 45 ans pour le kétoprofène), sans facteur de risque ni comorbidités. La durée médiane de traitement par AINS avant l’hospitalisation était assez courte (4 jours pour l’ibuprofène et 2 jours pour le kétoprofène). Les motifs de prise ou de prescription les plus fréquents étaient une symptomatologie pulmonaire fébrile (toux, dyspnée) dans la moitié des cas, une fièvre dans 21 % des cas, un syndrome grippal dans 13 % des cas, et une pneumopathie dans 6 % des cas. Une antibiothérapie était associée à l’AINS dans environ 1/3 des cas (39/113 pour ibuprofène et 0/11 kétoprofène) soit en même temps, soit peu après, mais avant l’hospitalisation. Il s’agissait le plus souvent de pneumopathies communautaires à pneumocoque (73 % des cas), les infections à streptocoque étant au second rang (Streptococcus pyogenes ou autre). Les décès (4/124) concernaient toujours les adultes.

Données pharmacoépidémiologiques

Dans cette problématique AINS et infection, une limite importante des études de pharmacoépidémiologie est liée au biais protopathique, puisque l’exposition au médicament d’intérêt (l’AINS) peut être en lien avec les premiers signes de la complication pleuropulmonaire. Autrement dit, le risque est d’impliquer à tort le médicament, alors qu’il n’est qu’un marqueur « précoce » du début de la complication. L’étude française réalisée par Le Bourgeois et al, a été spécialement conçue pour minimiser ce biais protopathique et certains facteurs de confusion [13].

Plus précisément, cette étude de type cas-témoin, menée dans 15 services de pédiatrie français, a inclus des enfants atteints d’infections virales aigues respiratoires pour étudier le risque de survenue d’empyème dans les 15 jours suivants [13]. Pour minimiser le biais protopathique (lié à une utilisation de l’AINS pour la fièvre et/ou la douleur dues à l’apparition de l’empyème), les enfants ont été exclus s’ils n’avaient pas au moins 24 heures d’apyrexie entre la fin des symptômes de l’infection virale et le diagnostic d’empyème, ou si le délai entre l’apparition de l’infection virale et le diagnostic d’empyème était inférieur à 72 heures. L’exposition à un AINS était défini comme l’utilisation d’un AINS sur prescription ou en automédication commençant dans les 72 heures suivant le début de l’infection virale et avant l’apyrexie (ou pendant la période correspondante pour le témoin apparié) [Fig. 1]. Pour minimiser les facteurs de confusions liés aux pratiques des médecins ou à la situation géographique, les cas et les contrôles appariés provenaient de la même source population, et ont été recrutés par le même médecin. Les 83 cas d’empyème, dont 32 avaient été exposés à l’ibuprofène, ont été comparés aux 83 témoins appariés, dont 21 avaient été exposés à l’ibuprofène et 1 au kétoprofène. L’étude a conclu à une majoration du risque d’empyème dès le premier jour d’exposition à l’ibuprofène (RC ajusté = 2,79 ; IC 95 % = 1,40-5,58), mais pas avec le paracétamol (RC conditionnel = 1,53 ; IC 95 % = 0,83-2,82), et à une diminution du risque d’empyème avec 6 jours d’exposition à un antibiotique.

Figure 1. Définition de la fenêtre d’exposition chez les cas dans l’étude de Le Bourgeois et al. [13] pour minimiser le biais protopathique.

Figure 1. Définition de la fenêtre d’exposition chez les cas dans l’étude de Le Bourgeois et al. [13] pour minimiser le biais protopathique.

La portée des résultats de cette étude a d’ailleurs été soulignée par Paul Little de l’université de Southampton [14], investigateur principal de l’essai PIPS (Pragmatic trial of Ibuprofen, Paracetamol and Steal) mené en soins primaires auprès de 889 patients présentant une infection des voies respiratoires [15]. Dans cet essai randomisé dont l’objectif était d’évaluer différentes stratégies de prise en charge des symptômes (paracétamol, ibuprofène ou les 2 ; inhalations), les nouvelles consultations pour progression des symptômes et pour complications de la pathologie initiale étaient plus fréquentes dans le groupe ibuprofène [15]. Dans une autre étude randomisée sur 3044 sujets évaluant des conseils personnalisés sur la prise en charge des infections respiratoires délivrés via un site internet interactif (Internet Doctor Trial), il a également mis en évidence un mauvais contrôle des symptômes graves dans le groupe ibuprofène [16].

L’étude de Le Bourgeois et les autres études pharmacoépidémiologiques publiées par d’autres équipes françaises mais également étrangères (USA, UK, Pologne), chez des enfants ou des adultes porteurs d’une infection pulmonaire bactérienne ou virale, suggèrent toutes que l’exposition à un AINS en cas d’infection pulmonaire majore le risque de complications pleuro-pulmonaires, avec des odds ratio compris entre 1,94 et 8,1 selon les études [13,17–23] (Tableau 1, et pour le détail de ces études, voir le rapport CRPV d’avril 2019 [8] et les travaux de Voiriot et al. [24,25]).

Données expérimentales

Les études in vitro montrent que les AINS perturbent la résolution du processus inflammatoire (voir pour revue Sehran [26] et les travaux de Voiriot et al. [24,25]). De façon schématique, l’effet des AINS est biphasique :

  1. À la phase initiale, la synthèse des eicosanoïdes (prostaglandines PGE2 et PGI2, et leucotriène LTB4) est inhibée par les AINS, ce qui limite le recrutement locorégional des polynucléaires neutrophiles, perturbe leurs propriétés intrinsèques (adhésion, dégranulation, stress oxydant, phagocytose), altérant ainsi les capacités de défenses immunitaires antibactériennes.
  2. À la phase tardive, l’inhibition par les AINS de la cyclooxygénase inductible (COX-2) bloque le switch de classe des médiateurs lipidiques, empêchant la libération locale des médiateurs spécialisés dans la résolution de l’inflammation (lipoxines, résolvines, protectines). Le recrutement de monocytes/macrophages, nécessaire à la clairance des neutrophiles apoptotiques, est impacté, ce qui pourrait favoriser la pérennisation de la réaction inflammatoire locorégionale.

Des travaux plus anciens avaient déjà souligné le rôle important de la prostacycline (PGI2), une prostaglandine « protectrice » régulant l’augmentation de la perméabilité capillaire induite par le TNF-α, contribuant ainsi à minimiser la réaction inflammatoire [27,28].

Cette hypothèse de l’effet en 2 phases des AINS a été également montrée sur un modèle murin de lésion pulmonaire aigue induite chimiquement [29]. Dans cette étude, l’inhibition médicamenteuse préalable de COX-2 a été associée à un moindre recrutement pulmonaire des polynucléaires neutrophiles à la phase initiale, et à une inflammation majorée dès la 48e heure et prolongé au-delà, contribuant à une guérison retardée des animaux. Ces effets tardifs de COX-2 ont été retrouvés dans d’autres modèles animaux [30,31].

Des données fondamentales in vitro suggèrent que les AINS pourraient affecter directement la sévérité des affections bactériennes par plusieurs mécanismes : un effet inhibiteur sur la fonction des phagocytes concourant à une inflammation majorée, une augmentation de la production des cytokines inflammatoires (TNF-α, interleukine-1 et interleukine-6) [32–34,30,31,26], et une inhibition de la FAAH (hydrolase à sérine, dégradant l’anandamide, l’un des principaux médiateurs du système endocannabinoïde) dans la mesure où les endocannabinoïdes sont évoqués dans l’aggravation des infections, et notamment les sepsis [35–39]. D’autres travaux expérimentaux in vitro et in vivo (chez l’animal) ont également montré un effet direct des AINS (en particulier de l’ibuprofène) sur l’extension de l’infection à Streptococcus pyogenes [40,41]. Même si elles ont évalué le rôle des AINS dans un autre type d’infection (les infections sévères des tissus mous), leur résultats sont particulièrement éclairants et peuvent probablement être extrapolés aux infections pulmonaires

L’étude de Weng et al. (2011) [40] a porté sur des souris inoculées avec 10⁸ CFU de Streptococcus pyogenes par voie intramusculaire et traitées par 50 mg/kg/jour d’ibuprofène par voie orale. Les groupes comparés étaient constitués de 14 souris inoculées et traitées par ibuprofène en 3 doses pendant 7 jours, et 12 souris inoculées et traitées par du sérum physiologique. Les résultats principaux étaient une mortalité plus élevée chez les souris traitées par ibuprofène à 10 jours (70 % versus 0 % ; p < 0,001), une infiltration de macrophages et des lésions tissulaires plus étendues chez les souris traitées par ibuprofène, et des concentrations tissulaires d’interleukine-6 et TNF-α plus élevées chez les souris traitées par ibuprofène (p = 0,0001 et p = 0,001).

Dans l’étude de Hamilton et al. (2014) [41], un AINS (kétorolac, ibuprofène ou indométacine) a été donné 1 heure avant l’inoculation des souris par le Streptocoque pyogenes, et 7 heures avant l’administration d’antibiotiques, puis tous les jours pendant 3 jours. Le groupe contrôle ne recevait pas d’AINS. L’antibiotique (pénicilline ou clindamycine) était donné pendant 72 heures. Dans les groupes ayant reçu un AINS, la mortalité était plus élevée, et l’efficacité de l’antibiotique réduite. Dans cette étude, en présence d’une infection à Streptococcus pyogenes, l’exposition à un AINS augmente la sévérité de l’infection et précipite le décès des souris. Lorsqu’il est associé à l’antibiothérapie, l’AINS diminue et/ou retarde son efficacité. Là encore, cette publication ne va pas dans le sens de l’hypothèse selon laquelle l’utilisation d’un AINS en cas d’infection bactérienne retarderait le diagnostic et la mise en place d’une antibiothérapie, mais est en faveur d’un effet propre des AINS qui augmenterait la gravité des infections bactériennes à Streptococcus pyogenes.

Enfin, des travaux menés sur des modèles de traumatisme musculaire ont montré que l’ibuprofène altère la régénération musculaire, ce qui augmente l’expression de la vimentine, protéine agissant comme médiateur de l’adhésion des streptocoques, et facilitant ainsi leur prolifération [42,43].

L’ensemble de ces données expérimentales permet d’appréhender des mécanismes impliqués dans l’effet délétère des AINS en présence d’une infection :

  1. Une abolition des symptômes évocateurs de l’inflammation (fièvre, douleur, œdème) par les AINS, à l’origine d’un retard au diagnostic clinique d’infection, et par conséquent à une prise en charge thérapeutique adaptée, en particulier l’initiation d’une antibiothérapie dans les meilleurs délais. Mais cet effet est sans doute à la marge, les données tant expérimentales que cliniques étant en faveur d’une aggravation des infections bactériennes même en présence d’une antibiothérapie associée à l’AINS.
  2. Les effets immunomodulateurs des AINS, qui altèrent le recrutement des polynucléaires neutrophiles au site de l’infection, perturbent leurs principales fonctions intrinsèques et limitent la clairance bactérienne, favoriseraient l’extension locorégionale de l’infection, en dépit de l’administration d’une antibiothérapie adaptée. De plus, en perturbant le switch des médiateurs lipidiques induit par la COX-2, les AINS pourraient contribuer à la pérennisation du processus inflammatoire locorégional. En impactant le système endocannabinoide (via la FAAH, par les profens comme l’ibuprofene), ils contribueraient à l’aggravation de l’infection bactérienne.
  3. Un effet direct des AINS (démontré en particulier pour l’ibuprofène) qui favoriserait l’extension de l’infection à Streptococcus pyogenes.

AINS en situation COVID-19

Actuellement, les données suggèrent que l’infection COVID-19, tout comme les infections virales, induit initialement un processus normal d’inflammation, mécanisme de défense que les AINS peuvent bloquer. De façon intéressante, une étude publiée en 2015 a évalué l’effet de l’ibuprofène sur la fibrose cardiaque dans un modèle de diabète chez le rat, et a montré que l’ibuprofène augmente le niveau d’expression de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II (ACE2) [44]. Or, dans l’infection COVID-19, le niveau d’expression de l’ACE2 semble jouer un rôle primordial [45–47] (voir pour revue [48]). L’ACE2 semble être la porte d’entrée du SARS-CoV-2 dans l’organisme humain, et agirait donc comme récepteur au SARS-CoV-2 [46]. Certains travaux chez l’animal ont retrouvé une corrélation positive entre le niveau d’expression d’ACE2 et le risque de déclarer une infection à coronavirus [45]. Même si son rôle exact reste à élucider, des travaux suggèrent une action potentiellement délétère lors de la phase initiale de l’infection (c’est-à-dire lors de la phase de contamination virale) [46,49].

De plus les formes graves de COVID-19 semblent en lien avec une réaction immunitaire aigue, ce qui peut poser la question d’utiliser, à ce stade, des molécules anti-inflammatoires. Il est à noter qu’un essai clinique français est annoncé, dont l’objectif est d’évaluer l’efficacité du naproxène en add-on dans le traitement des patients sévères atteint de l’infection par le COVID-19 (ENACOVID) [50,51]. Cet essai clinique se base notamment sur des données expérimentales suggérant un double effet du naproxène, à la fois un effet antiviral montré sur le virus de la grippe, et un effet anti-inflammatoire recherché à la phase de l’orage cytokininique observé chez les malades en détresse respiratoire [52,53]. Cet essai clinique, mené auprès de 584 patients randomisés en 2 groupes parallèles, évaluera l’efficacité sur la mortalité toute cause à 30 jours du naproxène en add-on d’autres traitements utilisés actuellement en unités de réanimation [51]. Construit et dimensionné avant tout sur un objectif d’efficacité (le taux de mortalité à 30 jours), cet essai ne permettra pas de conclure sur le risque du naproxène dans cette situation, et notamment sur le risque d’infections pulmonaires.

En d’autres termes, même si il n’y a pas à l’heure actuelle d’études cliniques démontrant que les AINS augmentent le risque de forme grave ou de mortalité, des arguments mécanistiques suggèrent que la prise d’un AINS pour des symptômes suspects ou évocateurs d’un COVID-19 puisse être davantage délétère que bénéfique. Cette attitude de prudence est d’ailleurs partagée par Paul Little [54] et par le NICE [55].

Conclusion

En avril 2019, l’analyse multi-sources intégrant l’ensemble des données pharmacologiques (expérimentales, cliniques, pharmacoépidémiologique) confirmait et amplifiait les conclusions formulées lors du point sur les AINS et le risque d’infection bactérienne grave présentées en comité technique de pharmacovigilance de mai 2016 [6,7], à savoir le rôle des AINS étudiés (ibuprofène, kétoprofène) dans l’aggravation des infections bactériennes notamment pulmonaires. Aussi, dans le contexte d’une infection, un traitement symptomatique par AINS pour des symptômes non graves (fièvre, douleur, myalgies…) n’est pas à recommander compte tenu d’un faisceau d’arguments cliniques et scientifiques en faveur du risque majoré d’infection bactérienne grave. De surcroit, l’existence d’une alternative médicamenteuse plus sûre avec le paracétamol à dose recommandée, rend légitime cette recommandation de précaution et de bon sens.

Avec l’émergence en 2020 du COVID-19 se traduisant également par une pneumopathie virale, et compte tenu de données expérimentales montrant que l’ibuprofène augmente le niveau d’expression de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II (ACE2), cette recommandation est plus que jamais d’actualité.

Tableau 1. Études pharmacoépidémiologiques évaluant le rôle des AINS dans l’aggravation des infections pulmonaires

Auteurs

Date

Pays

Schéma d’étude

Participants

Âge

Exposition

Évènement

Odds ratio (intervalle de confiance à 95 %)

Byington and al. [17]

2002

USA

Cas-témoins monocentrique

540 enfants atteints de pneumonie bactérienne communautaire

< 19 ans

Ibuprofène

Paracétamol

Empyème

Ibuprofène : 4,0 (2,5-6,5)

Paracétamol : non-significatif

François and al. [18]

2010

France

Cas-témoins bicentrique

767 enfants atteints de pneumonie communautaire

28 jours-15 ans

Ibuprofène

Aspirine

Glucocorticoïdes

Autres AINS

Épanchement pleural, abcès pulmonaire ou cavitation sur présentation ou pendant le séjour à l’hôpital

Ibuprofène : 2,57 (1,51-4,35)

Aspirine : 1,72 (0,69-4,99)

Glucocorticoïdes : 1,41 (0,58-3,41)

Autres AINS : 2,41 (0,68-8,56)

Voiriot and al. [19]

2011

France

Cas-témoin niché dans une cohorte monocentrique

90 adultes atteints de pneumonie communautaire en unité de soins intensifs

52 ± 15 ans

AINS

Empyème pleural, ou cavitation pulmonaire

8,1 (2,3-28,0)

Messika and al. [20]

2014

France

Cas-témoin monocentrique

106 adultes atteints de pneumonie communautaire à pneumocoques en unité de soins intensifs

57,5 (44,5-74,1) ans

AINS

Épanchement pleural, ou abcès pulmonaire

4,04 (1,06-15,44)

Elemraid and al. [21]

2015

Royaume-Uni

Cas-témoin niché dans une cohorte multicentrique

160 enfants atteints de pneumonie

≤ 16 ans

Ibuprofène

Empyème pleural

1,94 (0,80-3,18) (intervalle crédible à 97,5 %)

Le Bourgeois and al. [13]

2016

France

Cas-témoin multicentrique

166 enfants atteints d’infection virale aiguë

3 mois-15 ans

AINS

Paracétamol

Empyème pleural dans les 15 jours suivant le diagnostic d’infection virale aiguë

AINS : 2,79 (1,40-5,58)

Paracétamol : non-significatif

Basille and al. [22]

2017

France

Cas-témoin niché dans une cohorte monocentrique

221 adultes atteints de pneumonie communautaire en unité de soins intensifs

64,8 ± 17,3 ans

Ibuprofène

Épanchement pleural parapneumonique, empyème pleural, ou abcès pulmonaire

2,57 (1,02-6,64)

Krenke and al. [23]

2018

Pologne

Cas-témoin niché dans une cohorte monocentrique

203 enfants atteints de pneumonie communautaire

2 mois-17 ans

Ibuprofène

Paracétamol

Épanchement parapneumonique, empyème pleural, pneumonie nécrosante, ou abcès pulmonaire

Ibuprofène : 5,06 (1,47-17,35)

Paracétamol : 2,75 (1,22-6,16)

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