ACE2, IEC/ARAII et infections à COVID-19

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ACE2, IEC/ARAII et infections à COVID-19 par la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique

Thérapie

Introduction

Les patients atteints de maladies cardiovasculaires semblent présenter un risque accru de développer une forme plus sévère en cas d’infection à coronavirus 2019 (COVID-19) [1,2]. Bien que les manifestations cliniques de COVID-19 soient dominées par des symptômes respiratoires, certains patients peuvent également présenter des complications cardiovasculaires [1]. L’objectif de cette synthèse est de faire le point sur l’état actuel des connaissances entre système-rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), en particulier l’enzyme de conversion de l’angiotensine II (ACE2), et COVID-19 et entre médicaments bloqueurs du SRAA et COVID-19.

ACE2 et COVID-19

L’enzyme de conversion de l’angiotensine II (ACE2) est une protéine (carboxypeptidase) homologue de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (appelée historiquement ACE, qu’on devrait maintenant renommer ACE1) décrit pour la première fois en 2000 [3,4]. L’ACE2 régule négativement le système rénine-angiotensine et agit comme une protéine de clairance de l’angiotensine II (aussi appelée angiotensine [1-8], peptide actif, avec effet vasoconstricteur, pro-fibrosant, pro-inflammatoire et stimulant la sécrétion d’aldostérone via une fixation sur le récepteur AT1) en la convertissant en angiotensine [1-7] qui est un peptide actif mais ayant des propriétés opposées à celles de l’angiotensine II.
En effet, plusieurs travaux expérimentaux sur l’animal ont montré que l’angiotensine[1-7], via la fixation sur son récepteur Mas, entrainerait une vasodilatation et possèderait des propriétés anti-fibrosante et anti-inflammatoire [5] (Fig. 1.). La clairance de l’angiotensine II est également assurée par une aminopeptidase qui convertit l’angiotensine II en angiotensine III qui est à l’origine d’une vasodilatation, d’une augmentation de la natriurèse et de la bradykinine via une fixation préférentielle sur les récepteurs AT2 en lien avec une affinité 30 fois plus élevée pour les récepteurs AT2 en comparaison aux récepteurs AT1 [6,7]. L’ACE2 convertit également l’angiotensine 1 (appelée également angiotensine [1-10]) en angiotensine [1-9] dont le rôle est inconnu et qui sera elle-même convertie en angiotensine [1-7] par l’ACE1. Le SRAA peut ainsi entre divisé en un système « activateur » représenté par la voie classique et historique angiotensine II/ACE1/AT1R/aldostérone et par un système « inhibiteur » représenté par la voie angiotensine [1-7]/ACE2/MasR, cette dernière voie étant en mesure à la fois de dégrader l’angiotensine II et à la fois de s’opposer à ses effets. La voie angiotensine [1-7]/ACE2/MasR, contrairement à la voie angiotensine II/ACE1/AT1R/aldostérone, n’a été que peu explorée d’un point de vue pharmacologique mais quelques études animales ont montré des effets bénéfiques sur le système cardiovasculaire lors d’une activation de cette voie, potentiellement via une augmentation du GMPc [7–11]. Il faut également noter qu’ACE2 a été décrit comme interagissant avec le récepteur à l’angiotensine de type 1 (AT1R, cible des antagonistes du récepteurs à l’angiotensine II [ARAII]) et que les ARAII, en s’opposant aux effets de l’angiotensine II médiés par les récepteurs AT1 entrainant ainsi une stimulation de la synthèse d’angiotensine II, seraient capables d’induire en réponse à cette augmentation d’angiotensine II une augmentation de l’expression d’ACE2 [12]. ACE2 semble être exprimée par les cellules de divers organes incluant, entre autres, le coeur, les reins, les vaisseaux, le tractus digestif, les testicules, la sphère ORL et les poumons [13–17]

ACE2, IEC/ARAII et infections à COVID-19

Pour qu’un coronavirus puisse entrer dans une cellule et l’infecter, il faut que celui-ci (par l’intermédiaire de ses protéines de spicule) reconnaisse un récepteur (protéines, lipides, carbohydrates) présent au niveau de la cellule [18]. L’ACE2 semblent être la porte d’entrée du COVID-19 dans l’organisme humain et agirait donc comme récepteur au COVID-19 [13,19] (Fig. 2.). Certaines études animales ont retrouvé une corrélation positive entre le niveau d’expression d’ACE2 et le risque de déclarer une infection à COVID-19 [20]. Ainsi, du fait de la fixation du COVID-19 sur ACE2, le virus entrainerait une diminution de l’activité d’ACE2, cette baisse d’activité ayant été rapportée comme facteur aggravant les lésions inflammatoires d’organes induites par le COVID-19, en particulier pulmonaires [21]. Une étude animale a observé une diminution des taux d’ACE2 dans des poumons de souris après administration du SARS-coronavirus, concomitante d’une aggravation des fonctions respiratoires de celles-ci [13]. L’administration d’ARAII (en l’occurrence ici losartan) améliorait les fonctions respiratoires de ces souris, potentiellement en rétablissant un niveau normal d’ACE2. Ainsi, le niveau d’expression d’ACE2 pourrait jouer un rôle dans le risque de déclarer une infection à COVID-19 et le risque de développer une forme plus sévère de la maladie. De même, dans une étude rétrospective récente incluant 175 patients chinois infectés par le COVD-19 et nécessitant une hospitalisation, les auteurs ont observés que 62 % des patients présentaient une hypokaliémie. Les auteurs expliquent cette hypokaliémie par une modification de la voie de clairance de l’angiotensine II avec un déplacement de la balance ACE1/ACE2 (diminution de l’activité ACE2 causée par la COVID-19), en faveur de l’ACE1 favorisant ainsi la synthèse d’aldostérone et la survenue d’une hypokaliémie [22] (Fig. 2.).
Au total, il est clair qu’ACE2 et en particulier le niveau d’expression d’ACE2 semble jouer un rôle primordial dans l’infection à COVID-19. Cependant, son rôle exact semble complexe avec potentiellement un rôle délétère lors de la phase de contamination virale puisque servant de récepteur au COVID-19 (et niveau de sévérité corrélé au niveau d’expression d’ACE2 ?) et à la fois un rôle bénéfique lors de la phase de lésions tissulaires inflammatoires causées par le COVID-19 [23]. Beaucoup de questions restent donc sans réponse actuellement. À notre connaissance, il n’existe pas d’activateur ou d’inhibiteur pharmacologique d’ACE2 utilisable chez l’Homme à ce jour. Certaines équipes ont proposé l’administration d’ACE2 sans que l’on puisse en tirer des résultats définitifs à ce jour [24].

IEC-ARAII et COVID-19

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, appelés couramment IEC, dont l’action pharmacologique principale est une inhibition de l’ACE1 (Fig. 1, une éventuelle action également sur l’ACE2 n’a jamais été décrite à ce jour et actuellement les IEC sont donc considérés comme n’ayant aucun effet pharmacologique sur ACE2 [25]) permettant un blocage de la synthèse d’angiotensine II. Les IEC, comme les ARAII, sont prescrits très couramment dans le traitement de fond de certaines maladies cardiovasculaires chroniques incluant l’hypertension artérielle, l’insuffisance cardiaque et la néphropathie diabétique. Des modèles animaux non infectés par le COVID-19 se sont intéressés à l’impact des traitements par IEC ou par ARAII sur le niveau d’expression d’ACE2 et ont retrouvé une augmentation de l’expression tissulaire de l’ACE2, en particulier au niveau cardiaque [8,15,26]. Ces données retrouvées chez l’animal non pas actuellement étaient confirmées chez l’Homme sain (non infecté par le COVID-19) [27,28]. Certaines équipes suggèrent que l’augmentation des niveaux d’expression d’angiotensine II seraient à l’origine d’une réponse « compensatrice » à l’origine d’une augmentation du niveau d’expression d’ACE2 et que par conséquent, chez l’Homme, seuls les ARAII pourraient induire cette élévation d’ACE2 (les IEC ne seraient pas associés à une élévation du niveau d’expression d’ACE2 du fait de l’inhibition de la synthèse d’angiotensine II) [12]. De même, les ARAII, en bloquant les récepteurs AT1 pourraient également favoriser la clairance de l’angiotensine II en angiotensine III et ainsi favoriser les effets bénéfiques en lien avec l’activation des récepteurs AT2 (Fig. 2). Il faut par ailleurs souligner que les maladies cardiovasculaires elles-mêmes, en particulier l’insuffisance cardiaque, l’hypertension artérielle et le diabète, sont également associées à une augmentation de l’expression d’ACE2 dans des modèles animaux non infectés par le COVID-19 et ce indépendamment d’une prise d’IEC/ARAII [2,29,30] et que la situation clinique (infection non encore contractée/infection déjà contractée, patients sans/avec antécédents cardiovasculaires, patients avec antécédents cardiovasculaires et infection à COVID-19). À ce jour, l’impact (bénéfique/délétère) des IEC/ARAII sur l’infection à COVID-19 chez l’Homme reste donc inconnu. Certains auteurs suggèrent que les ARAII, et non pas les IEC, pourraient même avoir des effets bénéfiques chez les patients déjà infectés par le COVID-19 [31] ; ainsi, deux essais cliniques testant l’administration de losartan (ARAII) chez les patients infectés par le COVID-19, nécessitant ou non une hospitalisation, devraient démarrer prochainement (NCT04312009 et NCT04311177).
Ainsi, de nombreuses sociétés savantes, dont la société française d’hypertension artérielle et la société européenne de cardiologie (voir http://www.sfhta.eu/?p=6670), recommandent de ne pas arrêter ces traitements de fond dans le cadre d’un éventuel effet « préventif » sur l’infection à COVID-19, ce d’autant plus qu’un déséquilibre de l’hypertension artérielle ou de l’insuffisance cardiaque pourrait être délétère.
Une question délicate qui reste encore moins tranchée est celle de la conduite à adopter concernant les IEC/ARAII pris de façon chronique en cas d’infection, a fortiori sévère, à COVID-19. Des décisions au cas par cas individualisées semblent être de rigueur, en considérant les éléments suivants : présentation et gravité clinique (défaillance hémodynamique, respiratoire, rénale ; chiffres tensionnels…) et l’indication des IEC ou des ARAII (hypertension artérielle non compliquée, insuffisance cardiaque à FEVG altérée…). Il faut également garder à l’esprit que les effets des IEC/ARAII en cas d’infection à COVID-19 sont inconnus à ce jour et qu’il est possible que les IEC et ARAII n’aient pas des effets similaires. Ces recommandations pourraient être amenées à évoluer rapidement, au vu des résultats à venir concernant les essais cliniques en cours ou à venir, en particulier ceux impliquant les ARAII.
À noter que la prise d’autres médicaments antihypertenseurs ou à visée cardiovasculaire comme les dihydropyridines [32–34], l’association sacubitril-valsartan [35], les diurétiques thiazidiques [36] ou les antagonistes du récepteur aux minéralocorticoïdes [37–39] ont été associées à une modulation de l’expression tissulaire d’ACE2 au cours d’études animales. Concernant les bétabloquants, nous avons retrouvé une seule étude animale ne montrant pas d’impact de l’aténolol sur l’expression tissulaire (aorte) d’ACE2 [40]. Nous n’avons trouvé aucune publication ayant étudié l’impact des diurétiques de l’anse sur l’expression tissulaire d’ACE2 mais physiopathologiquement cela est envisageable.

Figure 2- Vue générale du système rénine-angiotensine-aldostérone en cas d’infection par le COVID-19.

Conclusion et perspectives

Ces préoccupations théoriques entre ACE2, médicaments IEC/ARAII et le COVID-19 méritent des recherches beaucoup plus détaillées et dédiées. Il semble maintenant admis qu’ACE2 est la porte d’entrée du COVI-19 et on peut donc légitiment se poser la question de cibler pharmacologiquement ACE2 (diminuer son expression tissulaire, en particulier pulmonaire ?) dans l’optique d’une prévention des infections à COVID-19 ou d’une diminution de la sévérité en cas d’infection déjà contractée. A l’inverse, une fois l’infection contractée, favoriser la voie angiotensine [1-7]/ACE2/MasR par rapport à la voie angiotensine II/ACE/AT1R/aldostérone par une activation d’ACE2 et/ou une inhibition des effets de l’angiotensine II, pourrait représenter une cible pharmacologique et thérapeutique potentielle. Toutes ces questions sont actuellement non résolues et sont étudiées scrupuleusement dans des essais cliniques en cours. Au fur et à mesure de l’évolution des recherches et des développements liés à cette question, des mises à jour de ces recommandations seront effectuées.

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