Myocarde : les visages de la mort cellulaire

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Découvrez ci-dessous un extrait du livre Vie et mort du myocarde. De l'ischémie à la reperfusion par Jean-Pierre Monassier

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Les morts du myocarde

« Élan vital, élan létal: one life but multiple deaths » G. Kroemer [1]

Au cours de l’ischémie-reperfusion, comme dans toute pathologie, la mort côtoie la vie. L’une et l’autre s’affrontent dans un combat à l’issue incertaine et dont l’enjeu est une frontière virtuelle qui sépare les lésions réversibles de celles qui ne permettront en aucun cas la restitution d’un fonctionnement physiologique.

Comprendre les nombreux mécanismes destructeurs des cardiomyocytes est un prérequis pour tenter de les prévenir et/ou de les interrompre.

La mort cellulaire a inspiré les travaux des anatomopathologistes dès le XIXe siècle. L’avènement dela microscopie optique associée à des techniques de coloration du cytoplasme et des différentes structures qu’il entoure, celui du microscope électronique il y a près de 70 ans, ont permis d’en décrire les aspects morphologiques. Les travaux célèbres de Rüdolf Virchow sont exprimés dans une lecture qui a fait date en 1858. Ceux de Carl Weigert et Walter Flemming sont rappelés par Guido Majno et Isabelle Noris dans une revue fondamentale et de valeur historique [2].

La pérennité d’un organe dépend de la qualité fonctionnelle de ses constituants donc de l’équilibre entre mort et renouvellement définissant l’homéostasie cellulaire équilibre entre « l’élan vital et l’élan létal » [1].

Le cœur est un organe particulièrement sensible à la disparition de ses cellules car longtemps considéré comme « post-mitotique » donc sans capacité de régénération. Il était admis que le nombre de cardiomyocytes diminuait progressivement au cours de la vie postnatale. Ils ne pouvaient être remplacés notamment après un événement pathologique irréversible [3]. Ce concept a été mis en doute à partir des années 1980 [3]. Mais il ne va pas jusqu’à affirmer que les cardiomyocytes détruits peuvent faire place à de nouvelles cellules en nombre suffisant pour compenser la disparition de celles que le stress leur a fait subir. On peut donc admettre que, malgré ces nuances, l’infarctus myocardique reperfusé ou non se solde par un déficit définitif de la fonction mécanique du muscle, parfois minime, parfois majeur.

Toutefois, le sacrifice de certaines cellules peut être utile:

  • Lorsque surviennent vieillissement ou dysfonctionnement excessif de certains composants, leur disparition évite la propagation de leurs errements métaboliques à des éléments sains. La mort est alors « justifiée »!

La destruction cellulaire peut ainsi être souhaitée: le cancer est consécutif à la recherche de la vie « éternelle » par certaines structures mutantes qui se multiplient. Elles doivent mourir.

À l’opposé la mort doit être combattue au cours d’autres circonstances. L’ischémie-reperfusion tissulaire en fait partie. Il faut secourir les cellules en danger.

Les paradigmes qui ont guidé les cliniciens depuis plus de 50 ans ont subi plusieurs séismes au déclenchement desquels le développement de la physio- et de la pharmaco-génomique a largement contribué. Il faut tenter de retrouver dans les ruines de données anciennes, qui pourtant paraissaient acquises, les connaissances qui survivent à ces évolutions majeures [4,5].

La survenue d’une thrombose coronaire aiguë définit une « zone à risque » dont une fraction va évoluer progressivement vers la mort des cellules qu’elle abrite ainsi que vers la fragilisation de la paroi des vaisseaux coronaires (endothélium et média) situés au-delà de l’occlusion. De plus certaines cellules pourront garder des séquelles et perdre leur capacité à développer une force. Incomplètement détruites et « handicapées » elles peuvent, tout en étant physiologiquement inutiles, déclencher des évènements cliniques sévères comme des arythmies malignes. Mieux vaudrait alors un cardiomyocyte mort que partiellement vivant.

Les mécanismes de la mort cardiomyocytaire ischémique sont multiples et complexes et encore aujourd’hui incomplètement connus [4,5]. La reperfusion elle-même présente des ambiguïtés sauvant certaines cellules mais en détruisant d’autres.

1. Assassinat cellulaire

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2. Suicide et euthanasie cellulaires

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3. Oncose accidentelle

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4. Apoptose

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5. Autophagie

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6. Oncoptose

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7. Cinétique des morts cellulaires au cours de l’ischémie-reperfusion

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Références

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Chapitre 8: Les visages de la mort cellulaire

« Les mots changent de sens avec le temps et il est erroné d’insister sur le sens quand le mot signifie des choses différentes pour différentes personnes. Le mot est alors source de confusion…Définir un mot n’est pas comprendre un phénomène. » C.Bernard 1813-1878 Cité par R. Lockshin [1]

Le volume de myocarde détruit au terme d’un cycle « ischémie-reperfusion » correspond à une fraction de la « zone à risque ». On la définit généralement sous le terme de « taille de l’infarctus ». On a longtemps considéré qu’une ischémie prolongée suivie ou non par la désobstruction du vaisseau coupable aboutissait à la « nécrose » d’une partie plus ou moins étendue de la zone à risque.

Au cours des dernières dizaines d’années les mots qui décrivent les aspects morphologiques de la mort des cellules se sont considérablement diversifiés et ils pourraient encore évoluer en fonction des outils de biologie moléculaire utilisés pour pénétrer dans ce monde complexe. Les progrès biogénétiques récents ont abouti à une dissection de plus en plus précise des phénomènes qui conduisent les cellules de la vie à la mort. Le thérapeute est désormais face à deux sources de morts myocardiques:

  • Mort ischémique
  • Mort de reperfusion

Elles répondent à plusieurs mécanismes:

  • Oncose
  • Apoptose endogène et exogène
  • Autophagie
  • Oncoptose

Sous le microscope l’aspect du cardiomyocyte en souffrance est le miroir histologique des dysfonctions métaboliques susceptibles de le détruire.

Outre les signes qui définissent les processus létaux, l’observateur est en quête de marqueurs morphologiques qui signent la réversibilité potentielle ou non. La mort cellulaire, quels qu’en soient les mécanismes, doit être examinée sous deux angles qui se complètent et sont liés, l’un morphologique, l’autre biochimique. La vie et la mort du cardiomyocyte ainsi que la ligne de démarcation entre ces deux états, qui peut être imprécise, sont au centre de toute réflexion sur la reperfusion du muscle cardiaque anoxique [2].

I Oncose ou nécrose?

Cette question, évoquée en introduction de cette seconde partie, va surprendre et sa réponse sera peut-être refusée par le lecteur d’autant plus que le terme « nécrose » est obstinément maintenu dans la majorité des publications, probablement par facilité de langage [3]. Le choix inverse est fait ici: seule l’oncose est momentanément réversible alors que la nécrose est une cicatrice survenant « a posteriori » au-delà de la mort cellulaire. Le but de la reperfusion est de maintenir toutes les cellules viables du côté réversible de la frontière. Témoigner d’un intérêt pour la nécrose n’a aucune utilité sauf pour la faire intervenir dans les réflexions concernant le remodelage ventriculaire.

La caractéristique morphologique principale de la destruction cellulaire par oncose est l’œdème cellulaire d’intensité croissante puis la rupture de la membrane externe.

La réaction inflammatoire intense conduisant à l’image de nécrose apparaît ultérieurement. L’œdème est précoce concernant le cytosol et la matrice mitochondriale [4-16]. L’oncose, observée dès les premiers travaux anatomiques [4,5,8,12], a été constamment confirmée depuis [16-18]. Après une première phase au cours de laquelle il est encore possible d’inverser le processus, elle se majore avec le temps et prend une part déterminante dans la survenue des lésions létales [15,19].

1. Histologie

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2. Marqueurs biologiques

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L’auteur: Docteur Jean-Pierre Monassier

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Références

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