Sistema inmunitario cutáneo: cómo nos defiende la epidermis de la invasión microbiana

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Hace unos días compartíamos con todos vosotros un interesante artículo (+infografía) sobre la inmunidad contra los virus y sus mecanismos de evasión. Para abordarlo, nos inspiramos en una obra clave para todo estudiante de Ciencias de la Salud: con Inmunología celular y molecular, de Abbas, Lichtman & Pillai. Hoy tomamos la misma fuente para contaros cómo nos defiende la epidermis de la invasión microbiana.

La epidermis

La epidermis constituye una barrera física a la invasión microbiana. La epidermis consiste en múltiples capas de epitelio escamoso estratificado, compuesta casi por completo de células epiteliales especializadas llamadas queratinocitos. La capa basal de queratinocitos, anclada en la membrana basal, está proliferando continuamente y su progenie de células en maduración se desplaza hacia arriba y se diferencia hasta formar varias capas diferentes. En la capa superior, llamada estrato córneo, las células sufren una muerte programada, con lo que se forma una barrera impermeable rica en queratina y lípidos que es importante para la protección contra los microbios, así como contra factores físicos y químicos perjudiciales.

Además de formar una barrera física, los queratinocitos responden activamente a los microorganismos patógenos y a las lesiones, produciendo péptidos antimicrobianos, que matan a los microbios, y varias citocinas, que promueven y regulan las respuestas inmunitarias. Los péptidos antimicrobianos que producen los queratinocitos son defensinas, S100 y catelicidinas. Las citocinas producidas por los queratinocitos son el TNF, la TSLP, la IL-1, la IL-6, la IL-18, la IL-25 y la IL-33, que promueven la inflamación; el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), que induce la diferenciación y la activación de las DC en la epidermis (que se expondrá más adelante); y la IL-10, que controla las respuestas inmunitarias. Los queratinocitos producen la quimiocina CCL27, que participa en el reclutamiento de los linfocitos que expresan el CCR10. La expresión inducida de defensinas, citocinas y quimiocinas por los queratinocitos depende de receptores inmunitarios innatos como los TLR y los NLR. Los queratinocitos expresan la mayoría de los TLR y los inflamasomas NLRP3 que generan IL-1 activa e IL-18. Los queratinocitos de la piel normal sintetizan de forma constitutiva pro–IL-1 β y pro–IL-18. Estímulos como la irradiación UV activan el inflamasoma para que procese estas procitocinas en sus formas activas, lo que explica la respuesta inflamatoria a una quemadura solar. Cuando las vías de transducción de la señal ligadas a las respuestas inflamatorias, como las vías de NF- κ B y STAT3, se activan mediante mecanismos génicos solo en los queratinocitos, los ratones presentan enfermedades cutáneas infl amatorias, lo que demuestra el potencial de los queratinocitos de actuar como intérpretes centrales en las respuestas inmunitarias cutáneas.

Respuesta inmunitaria epidermis

Respuestas inmunitarias

Las respuestas inmunitarias innatas a los microorganismos patógenos que rompen la barrera epidérmica las inician los macrófagos, los mastocitos y las células linfocíticas innatas en la dermis. Como hemos descrito en otros tejidos, los macrófagos y mastocitos residentes expresan TLR y otros receptores de reconocimiento del patrón innatos, y responden a los PAMP y a los patrones moleculares asociados a la lesión (DAMP) secretando citocinas inflamatorias y mediadores lipídicos. Las ILC se activan por citocinas secretadas por los queratinocitos y células centinela, y a su vez secretan otras citocinas inflamatorias, que influyen en el tipo de respuestas inflamatorias que siguen. Por ejemplo, las ILC2 son activadas por el TSLP, la IL-25 y la IL-33 derivados del queratinocito, y las ILC2 secretan entonces IL-5, que promueve la inflamación eosinofílica. La producción de IL-18 por los queratinocitos y las células centinela activa a las ILC1 para que secreten IFN- γ, que promueve la defensa mediada por el macrófago. Las DC también desempeñan una función centinela importante en la piel, como se expondrá con mayor detalle a continuación.

Normalmente hay varias poblaciones de DC en la piel que contribuyen a las respuestas inmunitarias innatas y al inicio de las respuestas de los linfocitos T a los antígenos microbianos y ambientales que entran en el cuerpo a través de la piel. En la epidermis, las DC más abundantes son las células de Langerhans, que expresan un receptor para la lectina tipo C llamado langerina (CD207) y tienen numerosos gránulos de Birbeck en el citoplasma. Las células de Langerhans pueblan la piel durante el desarrollo embrionario, y estudios de linaje indican que están relacionadas con otros macrófagos residentes en tejidos más que con DC tradicionales. Las dendritas de las células de Langerhans forman una red densa entre los queratinocitos de la epidermis. En la dermis hay relativamente pocas DC que expresen langerina, las cuales expresan CD103 en ratones y CD141 en seres humanos y son una línea distinta de las células de Langerhans. Cada una de estas poblaciones de DC expresa receptores innatos de reconocimiento del patrón para los PAMP, así como para los DAMP derivados de las células dañadas. Las DC responden a esos ligandos secretando citocinas inflamatorias. Tanto las células de Langerhans epidérmicas como las DC dérmicas captan antígenos proteínicos, los procesan en péptidos y migran a los ganglios linfáticos de drenaje donde presentan los complejos péptido-MHC a los linfocitos T vírgenes . Las contribuciones de los diferentes subgrupos de DC cutáneos al inicio de los diferentes tipos de respuestas del linfocito T no se conocen completamente. Se han desarrollado modelos murinos en los que se eliminan subgrupos particulares de DC, y estos modelos muestran que las células de Langerhans murinas no son necesarias para la activación de las respuestas de los linfocitos T CD4+ ni CD8+ a muchos tipos de antígenos en la piel, sino que parecen intervenir en las respuestas Th17 a microorganismos patógenos extracelulares, y en la tolerancia frente a algunos antígenos cutáneos. Las DC que expresan langerina en ratones y seres humanos son necesarias para el acondicionamiento cruzado de los linfocitos T CD8+ vírgenes.

Los linfocitos T

Inmunología epidermis componentesLa piel humana normal contiene muchos linfocitos T, el 95% de los cuales tienen un fenotipo memoria. Hay alrededor de 1 millón de linfocitos T/cm2 , o alrededor de 2 × 1010 linfocitos T en toda la piel. Alrededor del 98% de estos linfocitos T están en la dermis y el 2% son linfocitos intraepidérmicos. Los linfocitos T dérmicos (CD4+ y CD8+) predominan en una localización perivascular y perifolicular. La mayoría de los linfocitos T dérmicos son células memoria generadas dentro de los ganglios linfáticos durante infecciones cutáneas anteriores, que después se alojan y permanecen en la piel durante períodos largos sin recircular; se denominan linfocitos T memoria residentes. Hay cifras más pequeñas de linfocitos T memoria residentes CD4+ y CD8 + en la epidermis y expresan la integrina CD103, que se une a ligandos situados en las células epiteliales y sirve para retener a los linfocitos T en la piel. Todos estos linfocitos T memoria residentes muestran potentes funciones efectoras cuando los activa el antígeno y comprenden linfocitos CD4+ de cada subgrupo cooperador principal, Th1, Th2, Th17 y Treg. Los linfocitos Th1 y Th17 son importantes para la defensa microbiana, contra microbios intracelulares y extracelulares, respectivamente, como en otros tejidos. Se sabe que las dos citocinas características de los Th17, la IL-17 y la IL-22, inducen la expresión de defensinas y catelicidinas por los queratinocitos y la IL-22 induce la proliferación de las células epidérmicas. Por el contrario, las citocinas Th2 IL-4 e IL-13 suprimen la producción de defensinas y catelicidina, lo que puede dar lugar a infecciones en las enfermedades cutáneas dirigidas por linfocitos TH2. Los linfocitos T γδ dérmicos pueden ser una fuente de IL-17 en algunas enfermedades cutáneas crónicas inflamatorias.

Los linfocitos T de la piel expresan moléculas de alojamiento que dirigen su salida de los microvasos dérmicos. La migración de los linfocitos T efectores o memoria a la piel depende de la expresión en el linfocito T del antígeno del linfocito cutáneo (CLA, cutaneous lymphocyte antigen), que es un glúcido ligador de la selectina E que muestran varias glucoproteínas de la membrana plasmática de la célula endotelial. Además, también es necesaria la expresión en el linfocito T del CCR4, del CCR8 y del CCR10, que se unen a las quimiocinas CCL17, CCL1 y CCL27, respectivamente, para el tráfi co del linfocito T hacia la piel. El patrón de alojamiento cutáneo lo adquieren los linfocitos T durante su activación en los ganglios linfáticos que drenan la piel, por un proceso análogo a la adquisición de las características del alojamiento intestinal de los linfocitos T en los ganglios linfáticos mesentéricos, expuestos antes en el capítulo. Cuando los linfocitos T vírgenes reconocen a los antígenos presentados por las DC en los ganglios linfáticos que drenan la piel, los linfocitos T reciben señales de las DC que no solo inducen la proliferación y diferenciación en células efectoras, sino también la expresión de las moléculas de alojamiento cutáneo CLA, CCR4, CCR8 y CCR10. La luz solar y la vitamina D parecen desempeñar una función importante en la migración del linfocito T a la piel, de forma análoga a la función de la vitamina A y su metabolito, el ácido retinoico, en la migración del linfocito al intestino. Los rayos UVB de la luz solar actúan sobre el 7-deshidrocolesterol sintetizado en la capa basal de la epidermis, convirtiéndolo en previtamina D 3 . Las DC dérmicas expresan vitamina D 3 hidroxilasas, que convierten la previtamina D 3  en la forma activa, 1,25(OH)2 D3, que puede transportarse en una forma libre o dentro de DC que migran a los ganglios linfáticos que drenan la piel. Dentro del ganglio, la 1,25(OH)2 D3 entra en los linfocitos T vírgenes activados por las DC presentadoras del antígeno, pasa al núcleo e induce la transcripción del CCR10. La IL-12 producida por las DC participa en la inducción del CLA. El CCR4 y el CCR8 también aumentan y la integrina de la migración intestinal  α4β7 disminuye, por señales desconocidas, durante la activación del linfocito T en los ganglios linfáticos que drenan la piel. De este modo, los linfocitos T vírgenes activados en los ganglios linfáticos que drenan la piel se diferencian en linfocitos T efectores que se alojan preferentemente en la piel. La 1,25(OH)2D3 también puede actuar dentro de la dermis sobre los linfocitos T efectores y memoria aumentando el CCR10 y promoviendo la migración de los linfocitos T a la epidermis en respuesta al ligando de CCR10 llamado CCl27, que sintetizan los queratinocitos.

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