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Cáncer de colon: riesgo familiar y mutaciones génicas causantes

Spain | 31 de marzo de 2020

Infografia Cancer - Colon Riesgo Familiar y

Infografia Cancer - Colon Riesgo Familiar y

Hoy, 31 de marzo, se celebra el Día Mundial contra el Cáncer de ColonEl adenocarcinoma del colon y el recto es la tercera localización más frecuente de los casos nuevos de cáncer y de muertes en hombres (después del cáncer de próstata y pulmón o bronquial) y mujeres (después del cáncer de mama y pulmón o bronquial) en países como EE. UU y México; y el primero en España. El cáncer colorrectal adopta formas hereditarias, esporádicas y familiares. Los cánceres colorrectales hereditarios se han descrito ampliamente y se caracterizan por los antecedentes familiares, una edad temprana de inicio y la presencia de otros tumores y defectos conocidos. La poliposis adenomatosa familiar (PAF) y el cáncer colorrectal sin poliposis hereditario (CCRSPH) han sido objeto de numerosos estudios recientes, que han aportado una importante luz sobre la patogenia del cáncer de esta localización. A través de la infografía que hoy compartimos (arriba) y de los siguientes apuntes originales de Sabiston. Tratado de cirugía, repasamos su riesgo familiar y las mutaciones génicas causantes.

Cáncer colorrectal familiar

El concepto de cáncer colorrectal familiar es bastante nuevo. El riesgo indefinido del cáncer colorrectal aumenta entre los miembros de familias con un caso índice temprano (antes de los 50 años) si existe un parentesco muy cercano (familiar de primer grado). El riesgo aumenta conforme lo hace el número de familiares con cáncer colorrectal (ver infografía). Todo familiar de primer grado de un paciente diagnosticado con un cáncer colorrectal antes de los 50 años corre un riesgo doble, con respecto a la población general, de sufrir este cáncer. Esta forma más sutil de herencia está siendo investigada a fondo en la actualidad. Se ha implicado a los polimorfismos genéticos, los modificadores génicos y los defectos de las tirosina cinasas en las distintas variantes del cáncer familiar colorrectal.

Genética del cáncer colorrectal

El campo de la genética del cáncer colorrectal experimentó una revolución en 1988 al descubrirse los cambios genéticos implicados en la progresión de un pólipo adenomatoso benigno hacia un carcinoma invasivo. Desde entonces se ha producido una eclosión de datos sobre las vías moleculares y genéticas que conducen al cáncer colorrectal. Los genes supresores de tumores, los genes reparadores de los errores de la replicación del ADN (MMR), los protooncogenes y los episodios de hipermetilación del promotor contribuyen a la neoplasia colorrectal de los tipos esporádicos y hereditarios. El modelo en varias etapas de neoplasia colorrectal propuesto por Fearon-Vogelstein (adenoma-carcinoma) representa uno de los modelos de carcinogenia mejor conocidos (ver infografía). Esta secuencia de progresión tumoral implica el daño de los protooncogenes y de los genes supresores de los tumores. Este modelo de carcinogenia en varias etapas puede servir de plantilla para ilustrar cómo determinadas mutaciones tempranas se siguen de defectos acumulativos que culminan en la neoplasia. Las mutaciones contribuyentes específi cas de genes como el de la poliposis adenomatosa del colon  (APC)  se han investigado a fondo. Conviene examinar este modelo y otros como paradigmas progresivos, de flujo, a medida que se vayan conociendo las vías intercomunicadas de control del ciclo celular y nuevas funciones de genes que están perfectamente estudiados (ver infografía).

Secuencia adenoma-carcinoma

Hoy se admite que la secuencia adenoma-carcinoma es el proceso por el que aparecen la mayoría de los carcinomas colorrectales. Las observaciones clínicas y epidemiológicas respaldan, desde hace tiempo, la hipótesis, según la cual los carcinomas colorrectales invasivos derivan de la progresión de pólipos benignos; la aclaración de las vías genéticas que llevan al cáncer, expuestas con anterioridad, ha confi rmado la validez de esta hipótesis. Sin embargo, antes de que se reconociera la génesis molecular del cáncer colorrectal, existía mucha controversia en torno a si el cáncer colorrectal aparece de nuevo o evoluciona a partir de un pólipo que, en su origen, era una lesión precursora benigna. A pesar de que se han documentado algunos casos de cánceres pequeños de colon surgidos espontáneamente de una mucosa sana, se trata de circunstancias raras y hoy casi todos los expertos admiten la validez de la secuencia adenoma-carcinoma. Las observaciones históricas que llevaron a formular las hipótesis tienen interés por las implicaciones terapéuticas implícitas en la noción de la secuencia adenoma-carcinoma. Las observaciones que apoyan esta hipótesis son las siguientes:

  • Se sabe que los adenomas más voluminosos albergan cánceres con más frecuencia que los pequeños, y que cuanto mayor es el pólipo, mayor también resulta el riesgo de cáncer. Pese a la importancia de las características celulares del pólipo, pues los adenomas vellosos comportan más riesgo que los tubulares, el tamaño también reviste interés. El riesgo de cáncer de un adenoma tubular con un diámetro menor de 1 cm es inferior al 5%, mientras que el de un adenoma tubular mayor de 2 cm alcanza el 35%. Un adenoma velloso superior a 2 cm puede contener cáncer con una probabilidad del 50%.

  • En la mayoría de los cánceres colorrectales invasivos se observa tejido adenomatoso benigno residual, lo cual hace pensar que el cáncer evoluciona a partir de las células benignas residuales.

  • Se ha observado la evolución de pólipos benignos hacia cánceres. Se ha notifi cado la observación directa de pólipos benignos que no se extirparon y progresaron luego, con el tiempo, hacia neoplasias malignas.

  • Los adenomas de colon afectan más a los pacientes con cáncer colorrectal. Casi un tercio de todos los pacientes con cáncer colorrectal presenta, además, un pólipo benigno en esta región.

  • Los pacientes con adenomas tienen mayores posibilidades de sufrir cáncer colorrectal a lo largo de toda su vida.

  • La extirpación de los pólipos reduce la incidencia del cáncer. Los pacientes con pequeños adenomas corren un riesgo de cáncer 2,3 veces mayor después de la resección del pólipo, frente al riesgo 8 veces mayor cuando no se practica la polipectomía.

  • Las poblaciones con un alto riesgo de cáncer colorrectal también muestran una elevada prevalencia de pólipos en esta región.

  • Los pacientes con PAF acaban presentando, prácticamente todos, un cáncer colorrectal si no se operan. Los adenomas característicos de este síndrome se asemejan histológicamente a los esporádicos.

  • La incidencia máxima de detección de los pólipos colorrectales benignos se da a los 50 años. La incidencia máxima del cáncer colorrectal ocurre a los 60 años. Según esto, existe un período decenal donde el pólipo adenomatoso evoluciona hasta el cáncer. Según los cálculos, todo pólipo mayor de 1 cm de diámetro comporta un riesgo de cáncer del 2,5% a los 5 años, del 8% a los 10 años y del 24% a los 20 años.

Estas observaciones y los estudios de los biólogos moleculares documentan que la mucosa del colon progresa en etapas hasta el desarrollo final del cáncer invasivo. Las células epiteliales del colon no logran progresar con normalidad hasta la maduración y muerte celular, sino que comienzan a proliferar de forma cada vez más desordenada. Como consecuencia de esta proliferación descontrolada, las células se acumulan en la superficie de la luz intestinal en forma de pólipo. A medida que avanza la proliferación y aumenta la desorganización celular, las células se extienden por la capa muscular de la mucosa hasta convertirse en el carcinoma invasivo. Incluso en esta etapa avanzada, el proceso de carcinogenia en el colon y recto suele respetar la secuencia ordenada de invasión de la capa muscular de la mucosa, el tejido pericólico y los ganglios linfáticos para terminar metastatizando en lugares remotos (ver infografía).