Autres antiasthmatiques

Autres antiasthmatiques

Rédacteurs : S. Legeay ¹ , S. Faure ¹ , Relecteurs : B. Muller ² , V. Michel ² , M. Molimard ²

¹ Faculté de santé d’Angers, département pharmacie ² Faculté de médecine et de pharmacie de Bordeaux

Points clés

Parmi les traitements de seconde intention pour l’asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), trois familles de médicaments sont différenciées :

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  xanthines : bronchodilatateurs ;

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  anticorps monoclonaux : omalizumab (anti-IgE) et mépolizumab (anti-IL-5 ) (neutralisent la réaction inflammatoire d’origine allergique) ;

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  montélukast : anti-leucotriènes (modulateur de l’inflammation).

Leurs indications dépendent de leur mécanisme d’action et concernent principalement le traitement additif de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive et la prévention de l’asthme d’effort. Ils ne doivent pas se substituer aux traitements de référence de ces pathologies.

Mécanismes d’action des différentes molécules

L’asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sont des maladies inflammatoires et obstructives des bronches. Ainsi, ces pathologies sont traitées avec des bronchodilatateurs et/ou des anti-inflammatoires. Les β 2 - mimétiques et les anticholinergiques sont les principaux médicaments bronchodilatateurs et les glucocorticoïdes sont les principaux anti-infl ammatoires utilisés dans le traitement de ces deux pathologies (cf. chapitres 18 à 20). Cependant, des variabilités de réponse à ces traitements et l’apparition de résistance nécessitent de recourir à d’autres traitements dits de seconde intention ou traitements additifs, qui peuvent être prescrits en association des traitements de première intention. En effet, les traitements de l’asthme ou de la BPCO sont bien souvent chroniques, voire utilisés à vie. Les médicaments additifs permettent de réduire les doses des médicaments administrés en première intention, diminuant ainsi le risque d’apparition d’effets indésirables et de résistance, et de constituer une alternative aux traitements de première intention. Parmis eux sont retrouvés le cromoglicate, les xanthines, les anti-leucotriènes et les anti-IgE (immunoglobuline E). L’utilisation du cromoglicate et des xanthines a perdu de son intérêt depuis l’avènement des corticoïdes inhalés et des β₂ -mimétiques.

Médicaments existants

Parmi les xanthines, trois molécules sont actuellement sur le marché : la théophylline (chef de file), la bamiphylline et l’aminophylline. Le montélukast est le seul anti-leucotriènes commercialisé, tout comme l’omalizumab pour les anti-IgE et le mépolizumab pour les ant-IL-5 ( tableau 21.1 ).

Xanthines

Les xanthines, dont la théophylline est le chef de file, ont été identifiées comme inhibiteurs non sélectifs des phosphodiestérases (PDE). Cette enzyme est responsable de la dégradation de l’AMPc en AMP. Leur inhibition entraîne une augmentation d’AMPc qui induira une activation de la protéine kinase A (cf. chapitre 18) et l’ouverture des canaux potassiques calcium-dépendants de large conductance (BK Ca ). Elles ont donc une activité bronchodilatatrice ( figure 21.1 ). Les xanthines exercent également une activité anti-inflammatoire par diminution du nombre de neutrophiles et de cytokines pro-inflammatoires, ainsi que par augmentation de cytokines anti-inflammatoires.

Anti-leucotriènes : le montélukast

Les leucotriènes proviennent de la transformation de l’acide arachidonique par la lipo-oxygénase de type 5 (LOX-5). Deux types de récepteurs aux leucotriènes ont été identifi és : cysLT1 et cysLT2. Ces récepteurs appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G q (RCPG q ). Une activité agoniste de ces récepteurs induit une activation de la phospholipase C (PLC), une augmentation de calcium intracellulaire menant à une activation de la cellule. Les récepteurs aux leucotriènes sont localisés sur les cellules de l’infl ammation (mastocytes, éosinophiles, basophiles et macrophages) avec une forte proportion de cysLT1 sur les éosinophiles, les muscles lisses et l’épithélium bronchique. Ainsi, les leucotriènes entraînent une activation des cellules de l’immunité avec sécrétion de médiateurs de l’inflammation, une bronchoconstrictio n, une activation de l’épithélium bronchique avec hypersécrétion et fibrose. Le montélukast est un antagoniste sélectif des récepteurs cysLT1. Il n’existe actuellement pas d’antagoniste de cysLT2.

Anti-IgE : l’omalizumab

L’omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG) reconnaissant et fixant sélectivement les IgE, réduisant ainsi leur taux circulant. Les IgE sont sécrétées spécifi quement par les lymphocytes B lorsqu’un allergène est reconnu par le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Elles se fixent sur leur récepteur au niveau des cellules immunitaires (mastocytes, éosinophiles, basophiles), induisant ainsi leur activation qui se traduit par une réaction infl ammatoire. Des médiateurs de la réaction inflammatoire seront donc sécrétés, tels que des prostaglandines , des leucotriènes et de l’histamine (cf. chapitre 20). Les IgE sont donc caractéristiques de la réaction inflammatoire d’origine allergique. L’omalizumab, par neutralisation des IgE, diminue la réaction inflammatoire d’origine allergique.

Anti-IL-5 : le mépolizumab

L’asthme est caractérisé par une infiltration bronchique de polynucléaires éosinophiles et par un remodelage de l’ensemble des tissus des voies aériennes inférieures conduisant à une rigidité des bronches. Le mépolizumab inhibe l’activité biologique de l’interleukine IL-5 à une concentration nanomolaire en bloquant la liaison de l’IL-5 à la chaîne alpha du complexe récepteur de l’IL-5 exprimé sur la surface cellulaire des éosinophiles. Il inhibe la voie de signalisation de l’IL-5 et réduit la différenciation et la durée de vie des éosinophiles, contribuant ainsi à l’effet anti-inflammatoire.

Traitement

Ces principes actifs sont indiqués dans le traitement de fond de certaines formes d’asthme ou dans la BPCO. Ils ne doivent pas se substituer aux bronchodilatateurs de courte durée indiqués dans le traitement de la crise d’asthme ou des exacerbations ( tableau 21.2 ).

Pharmacocinétique

Les xanthines et le montélukast sont administrés par voie orale ( tableau 21.3 ). Parmi les xanthines, l’aminophylline a pu être administrée par voie intraveineuse, en perfusion, pour le traitement de l’asthme aigu grave. La pharmacocinétique des xanthines est très variable suivant les individus. De plus, des formes à libération prolongée existent, compliquant davantage les estimations pharmacocinétiques de cette famille. L’omalizumab est administré en sous-cutané, à raison d’une à deux injections par mois.

Variabilité de la réponse

Le temps de demi-vie des xanthines est très variable, notamment en fonction de l’âge. En effet, il varie de 3 à 5 heures chez l’enfant, alors qu’il peut atteindre 7 à 9 heures chez l’adulte. La forme à libération prolongée permet de s’affranchir de cette variation. De plus, le temps de demi-vie plasmatique des xanthines est augmenté chez des patients en insuffisance hépatique , obèses, fiévreux ou ayant pris de l’alcool, et est diminué chez le fumeur. Les xanthines sont principalement métabolisées par le CYP1A2 . Or, il a été mis en évidence de nombreux polymorphismes de cette enzyme en fonction des origines ethniques. Une attention particulière devra donc être portée en début de traitement. Il en est de même pour le montélukast, puisque des polymorphismes des gènes codant le CYP3A4 , la LOX-5 et les récepteurs cysLT ont été identifiés. Cependant, le retentissement clinique de ces variabilités est très faible.

Contre-indications

Les xanthines sont contre-indiquées chez l’enfant de moins de trente mois, chez des patients atteints de porphyrie et en association avec l’énoxacine. À ce jour, hormis l’allergie à l’un des constituants, aucune autre contre-indication n’a été rapportée pour le montélukast, l’omalizumab et le mépolizumab.

Effets indésirables

Les principaux effets indésirables sont indiqués dans le tableau 21.4 .

Interactions médicamenteuses

Les xanthines et le montélukast sont métabolisés par les cytochromes P450. Ainsi, les inducteurs enzymatiques tels que le millepertuis, la phénytoïne, la rifampicine et le phénobarbital diminuent leur efficacité. Également, les inhibiteurs enzymatiques tels que l’érythromycine , la cimétidine , la ciprofloxacine et la ticlopidine réduisent leur métabolisme, augmentant ainsi leur concentration plasmatique et exposant à un risque de surdosage.

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