Nouveaux antibiotiques

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Nouveaux antibiotiques

R. Mahieu, V. Dubée

Mahieu R., CCA, service de réanimation médicale, CHU d'Angers.
Dubée V., professeur des universités–praticien hospitalier, service des maladies infectieuses et tropicales, CHU d'Angers.

(Chapitre 208 du traité complet)

Développement des antibiotiques

Les antibiotiques sont une des avancées médicales les plus importantes du xxe siècle. Leur implication dans l'allongement de l'espérance de vie et l'amélioration de l'état de santé de la population va bien au-delà de leur utilisation dans le traitement des infections communautaires, puisqu'ils ont été des acteurs incontournables des progrès de la chirurgie et de l'onco-hématologie. Dès les premiers temps de l'utilisation des antibiotiques, il a été évident que certaines bactéries y étaient naturellement résistantes, et que les bactéries sensibles pouvaient également acquérir cette résistance. Ce phénomène a d'abord été constaté en milieu hospitalier, puis s'est développé dans la communauté de manière cosmopolite. Jusque dans les années 1990, les conséquences de l'émergence de la résistance bactérienne ont été limitées par le développement de nouveaux antibiotiques au spectre plus large. Cette période est révolue, et le coût social de la résistance bactérienne en Europe est désormais équivalent aux coûts cumulés de la grippe, de la tuberculose et de l'infection par le VIH : espérance de vie corrigée de l'incapacité de 170 et 183 DALY (disability adjusted life years) pour 100 000 habitants, respectivement [1]. On estime que, chaque année, plus de 30 000 décès en Europe et 25 000 aux États-Unis sont dus à la résistance bactérienne. La situation est encore plus préoccupante dans les pays en voie de développement, où l'expansion de l'antibiorésistance est hors de contrôle.
Cet état de fait découle de la pauvreté de la recherche en nouveaux antibiotiques au cours des trois dernières décennies. La fin des années 1970 constitue l'âge d'or de cette activité de recherche, ayant permis la mise sur le marché américain d'une vingtaine de nouveaux composés entre 1980 et 1984 (fig. 208.1) [2]. Depuis, et malgré une prise de conscience collective de l'importance de ce problème, force est de constater que le développement de l'antibiothérapie n'attire plus l'industrie pharmaceutique. Depuis l'avènement des antibiotiques, le nombre de nouvelles molécules mises annuellement sur le marché américain n'a jamais été aussi bas.
L'état du « pipeline » de développement des antibiotiques suggère que la situation ne va pas s'améliorer au cours des années qui viennent. En septembre 2018, 42 nouveaux antibiotiques étaient en développement dont 15 en phase 1, 12 en phase 2 et 11 en phase 3 [3]. Les raisons du désinvestissement de l'industrie pharmaceutique dans la recherche de nouveaux antibiotiques sont multiples mais reflètent principalement la faible rentabilité de cette activité. Les antibiotiques ont en effet du mal à tenir la comparaison avec les molécules très onéreuses développées en oncologie, ou avec les médicaments développés pour les maladies cardiovasculaires ou métaboliques très prévalentes. À titre d'exemple, les ventes de ceftaroline, une céphalosporine de 5e génération active vis-à-vis des staphylocoques résistants à la méticilline, ont généré 50 millions de dollars de recettes dans les 2 années suivant sa commercialisation, contre 600 millions pour le rivaroxaban (anticoagulant oral direct) et 1500 millions pour la sitagliptine (antidiabétique oral) [4].
Cette faible rentabilité est la conséquence d'un positionnement extrêmement difficile à trouver. La durée de prescription d'un antibiotique pour une infection donnée est courte. Il est exceptionnel que les infections soient traitées plus de 6 semaines, et la tendance actuelle est encore à la réduction des durées de traitement. Un effort de recherche important a montré l'équivalence d'une durée de traitement courte aux durées classiquement recommandées notamment dans les infections ostéo-articulaires, les pneumopathies, les érysipèles ou les prostatites.
De plus, le traitement d'une infection donnée peut faire appel à plusieurs antibiotiques utilisés successivement. Lors de la prise en charge initiale du patient infecté, alors que le pathogène n'est pas connu, le traitement antibiotique probabiliste repose sur des molécules au spectre large. Une fois le pathogène identifié et l'antibiogramme connu, on privilégiera une molécule à spectre étroit ciblé sur la bactérie incriminée, aboutissant à des durées de traitement faible pour chacun des antibiotiques utilisés.
L'expérience des deux dernières décennies montre que les nouveaux antibiotiques ne sont pas immédiatement utilisés par les prescripteurs. Le développement rapide de la résistance aux nouveaux antibiotiques incite les cliniciens à réserver les nouvelles molécules à des situations rares, en l'absence d'alternative. Ceci d'autant plus que le prescripteur dispose de nombreuses molécules déjà disponibles sous forme de génériques, laissant peu de place aux nouveaux antibiotiques. Ainsi, l'oritavancine et le tédizolide sont par exemple en concurrence respectivement avec la daptomycine et le linézolide, molécules beaucoup moins onéreuses et avec lesquelles les cliniciens sont plus à l'aise.
Enfin, le développement clinique des antibiotiques est coûteux et risqué. L'expérience des décennies passées indique que seuls 20 % des anti-infectieux entrant en phase 1 seront un jour commercialisés pour un usage médical. Les molécules abandonnées au cours de ce processus le sont en raison d'une efficacité insuffisante ou d'effets indésirables. L'agence américaine du médicament (Food and Drug Administration ou FDA) demande que la supériorité soit montrée pour le développement d'antibiotiques dans les infections simples non compliquées comme les cystites et les infections des voies aériennes supérieures. Or, on dispose déjà de molécules très efficaces et bien tolérées dans ces indications. En conséquence, l'industrie pharmaceutique néglige ces indications fréquentes pour concentrer le développement sur un petit nombre d'infections stéréotypées : infections urinaires compliquées, infections de la peau et des tissus mous, infections pulmonaires et intra-abdominales compliquées. Dès lors, le nombre de patients pouvant bénéficier d'un nouvel antibiotique est relativement restreint.
Ces différents éléments aboutissent à un retour sur investissement tardif. La commercialisation d'un antibiotique ne devient rentable pour un laboratoire que peu de temps avant la perte de sa licence [5], et les grands laboratoires pharmaceutiques délaissent naturellement le champ de la recherche en antibiothérapie pour concentrer leurs efforts sur le traitement des maladies néoplasiques ou de maladies nécessitant un traitement « à vie » comme les maladies métaboliques.
Partant de ce constat, les autorités fédérales américaines ont, en 2012, promulgué la loi GAIN (Generating Antibiotic Incentives Now) visant à promouvoir le développement de la recherche en antibiothérapie. Les principales implications de cette loi sont une extension de 5 ans de la durée d'exclusivité commerciale pour les anti-infectieux jugés innovants, et une accélération du circuit d'autorisation.
Le développement de nouveaux antibiotiques vise essentiellement les bactéries regroupées sous l'acronyme ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Enterobacter spp.). Ces bactéries sont en effet caractérisées par la fréquence de l'antibiorésistance ainsi que leur relative fréquence en clinique, en particulier en milieu hospitalier. En Amérique du Nord, la résistance des bactéries à Gram positif constitue un problème majeur : 80 % des isolats de E. faecium sont résistants aux glycopeptides [6] et plus de la moitié des isolats de S. aureus sont résistants à la méticilline (SARM) [7]. En Europe, les bactéries posant le plus de problèmes sont les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes, en particulier par production de la carbapénémase OXA-48.
Nous présentons dans ce chapitre les principales avancées récentes et futures en antibiothérapie, en dehors des traitements spécifiquement actifs contre Clostridium difficile et Mycobacterium tuberculosis ; nous abordons également les thérapeutiques anti-infectieuses non antibiotiques. Le tableau 208.1 regroupe certains des antibiotiques présentés dans ce chapitre en fonction de leur activité sur certaines des bactéries posant le plus de problèmes thérapeutiques.

Fig. 208.1 Nombre d'antibiotiques mis sur le marché aux États- Unis entre 1980 et 2018, d'après Ventola [2].

Nouvelles bêta-lactamines et inhibiteurs de bêta-lactamases

Mécanisme d'action des bêta-lactamines et mécanismes de résistance

Les β-lactamines constituent une vaste famille d'antibiotiques comportant, par définition, un cycle β-lactame, élément structural indispensable à leur activité. Plus de 70 ans après la découverte de la pénicilline, elles restent les antibiotiques les plus utilisés en médecine en raison de leur très bonne tolérance et de leur large spectre. Ce sont des molécules hydrophiles, ce qui explique leur biodisponibilité médiocre et leur faible diffusion en intracellulaire et dans les tissus.
Leur mécanisme d'action repose sur l'inhibition de la dernière étape de synthèse du peptidoglycane, un composant essentiel de la paroi bactérienne. Leurs principales cibles sont les PBP (penicillin-binding proteins), des enzymes à activité D,D-transpeptidase dont elles inhibent de manière irréversible la sérine catalytique.
La résistance bactérienne aux β-lactamines repose principalement sur deux mécanismes. Chez les bactéries à Gram positif, la production de PBP de faible affinité pour certaines β-lactamines est le mécanisme de résistance le plus prévalent. C'est par exemple le cas de la résistance à la méticilline chez les staphylocoques, qui est le plus souvent médiée par la production de la PBP2a. Chez les bactéries à Gram négatif, la production de β-lactamases, des enzymes catalysant l'hydrolyse du cycle β-lactame, est le mécanisme le plus fréquemment rencontré. Mais la diminution de la perméabilité de la membrane externe par diminution du nombre de porines et les pompes d'efflux peuvent également participer à la résistance.
On peut classer les β-lactamases en les regroupant selon leur homologie de séquence [8]. La classification d'Ambler distingue ainsi quatre groupes de β-lactamases dont on peut grossièrement prédire les propriétés en termes de spectre d'hydrolyse et d'interaction avec les inhibiteurs (tableau 208.2). Les β-lactamases appartenant à la classe B (métallo-β-lactamases) sont très différentes des classes A, C et D. Contrairement à ces dernières, dont l'activité catalytique repose sur la formation d'une liaison covalente entre un radical carbonyl du cycle β-lactame et une sérine de l'enzyme, les métallo-β-lactamases ont besoin de cations divalents qui agissent comme cofacteurs dans la réaction d'hydrolyse du cycle β-lactame. À ce titre, l'EDTA (acide éthylène diamine tétra-acétique), chélateur des cations divalents, inhibe leur activité in vitro ; mais on ne dispose actuellement d'aucun inhibiteur utilisable en clinique.
Les β-lactamases à spectre étendu (BLSE) sont des β-lactamases de classe A ayant la capacité d'hydrolyser les céphalosporines de troisième génération. Elles n'hydrolysent pas les céphamycines (céfoxitine) et sont inhibées par le clavulanate. Les β-lactamases de classe C peuvent également conférer une résistance aux céphalosporines de troisième génération lorsqu'elles sont produites en grande quantité. C'est le cas de certaines entérobactéries du groupe 3 (Enterobacter spp., Morganella spp., etc.) ayant acquis des mutations touchant le promoteur du gène de leur céphalosporinase chromosomique.
Les carbapénémases sont des β-lactamases hydrolysant efficacement les carbapénèmes, et conférant à la bactérie qui les produit la résistance à au moins une molécule de cette classe. Elles appartiennent aux classes A (ex. : KPC-2), B (ex. : NDM-1) ou D (ex. : OXA-48).
Le développement de nouvelles β-lactamines se fait actuellement dans deux directions : mise au point de céphalosporines actives vis-à-vis des SARM et de nouvelles associations β-lactamine + inhibiteur de β-lactamase permettant de résister à l'action des BLSE, céphalosporinases et carbapénémases.

Tableau 208.1 Nouveaux antibiotiques (commercialisation récente ou en phase 3 de développement) actifs vis-à-vis de bactéries posant de fréquents problèmes thérapeutiques du fait de leur antibiorésitance.

Céphalosporines anti-SARM

Ceftaroline

La ceftaroline est une céphalosporine dont le spectre est proche de celui du céfotaxime, avec en plus une activité vis-à-vis des staphylocoques résistants à la méticilline (concentration minimale inhibitrice [CMI] autour de 0,5 mg/L) et des pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline. Elle n'est pas active vis-à-vis de P. aeruginosa, des entérobactéries produisant une BLSE ou hyperproduisant AmpC et des entérocoques. Elle a l'autorisation de mise sur le marché (AMM) dans les pneumopathies aiguës communautaires et les infections de la peau et des tissus mous. Elle doit être administrée par voie intraveineuse à la dose de 600 mg deux fois par jour. Après administration de 600 mg, la concentration sérique maximale est entre 20 et 30 mg/L, et la demi-vie d'élimination est de 2,5 heures. L'expérience clinique limitée, le spectre très particulier et les paramètres pharmacocinétiques peu favorables font qu'on a actuellement du mal à définir la place de cette molécule. De plus, la tolérance de cet antibiotique semble médiocre, avec notamment une hématotoxicité fréquente.
On pourrait discuter son utilisation en empirique dans les infections nosocomiales avec risque de SARM (infection à point de départ cutané ou vasculaire par exemple). Néanmoins, le faible recul constitue un frein à son utilisation en réanimation.

Tableau 208.2 Classification d'Ambler.

Ceftobiprole

Le ceftobiprole conjugue le spectre de la ceftazidime avec une activité vis-à-vis des staphylocoques, y compris ceux résistants à la méticilline, et de Enterococcus faecalis. En France, il a l'AMM pour les pneumonies nosocomiales chez les patients non ventilés et les pneumopathies communautaires. En pratique, l'intérêt de cette molécule est limité du fait de son spectre large mais ne couvrant pas les entérobactéries produisant une BLSE.

Céfilavancine (TD-1792)

La céfilavancine est une molécule hybride constituée d'une céphalosporine proche de la ceftazidime et d'un glycopeptide. Elle semble avoir une excellente activité vis-à-vis des staphylocoques, y compris sur les souches ayant une sensibilité diminuée à la vancomycine. Son activité vis-à-vis des entérocoques n'a pas été rapportée. Dans une étude de phase II portant sur 170 patients atteints d'infection de la peau ou des tissus mous, la céfilavancine (2 mg/kg/24 h) était aussi efficace que la vancomycine (1 g/12 h), et aucun effet indésirable spécifique n'était rapporté [9]. Elle est actuellement en phase 3 de développement. Si cette molécule arrive jusqu'à commercialisation, il est probable qu'elle ait du mal à trouver sa place au sein du marché déjà très concurrentiel des anti-SARM.

Nouveaux inhibiteurs de bêta-lactamases

Avibactam

L'avibactam est une révolution dans le domaine des inhibiteurs de β-lactamases. En effet, contrairement aux inhibiteurs commercialisés précédemment (clavulanate, sulbactam et tazobactam), l'avibactam n'est pas lui-même une β-lactamine. Il s'agit d'un composé de la classe des diazabicyclooctanes (DBO), présentant un mécanisme d'action original puisqu'il inhibe ses cibles de manière covalente et réversible, alors que les inhibiteurs existant jusqu'à présent étaient irréversibles. Son spectre est plus large que celui des inhibiteurs classiques : l'avibactam inhibe la plupart des β-lactamases à sérine, c'est-à-dire celles appartenant aux classes A, C et D d'Ambler. En particulier, il inhibe efficacement les carbapénémases KPC et OXA-48. Il n'est pas actif sur les enzymes de la classe B (métallo-β-lactamases) et sur certaines OXA produites par Acinetobacter [10]. In vitro, il est possible de sélectionner des variants de certaines β-lactamases de classe A résistants à l'avibactam, mais cela s'accompagne d'une perte d'activité d'hydrolyse vis-àvis des β-lactamines ou d'une restauration de la sensibilité à l'acide clavulanique. In vivo, l'émergence de la résistance à l'association de ceftazidime et d'avibactam a surtout été rapportée chez des entérobactéries produisant la carbapénémase KPC-3 [11]. L'avibactam est éliminé par voie rénale avec une demi-vie chez le sujet sain comprise entre 1,5 et 2,7 heures. Aucun effet secondaire spécifique à cette molécule n'a à ce jour été rapporté.
L'association d'avibactam et de ceftazidime a été mise sur le marché aux États-Unis en 2015 et en France fin 2016. Elle est active sur la plupart des entérobactéries productrices de BLSE ou de carbapénémase de classe A ou D, et sur plus de 95 % des isolats de Pseudomonas aeruginosa. Une douzaine d'études cliniques ont montré que l'association était au moins aussi efficace que le comparateur (carbapénème ou colistine) dans les infections urinaires compliquées, les infections intraabdominales compliquées (en association avec le métronidazole) et les pneumonies nosocomiales [12]. Une méta-analyse portant sur huit essais cliniques regroupant 4093 patients suggère cependant que l'association est moins bien tolérée que les carbapénèmes (risque relatif d'effet indésirable grave 1,24), avec plus d'effets indésirables digestifs et rénaux [13].
Elle est prescrite à la dose de 2 g/500 mg toutes les 8 heures en perfusion de 2 heures. L'avibactam étant une molécule très stable, il paraît possible de l'administrer en continu, mais il n'y a pas de données expérimentales à ce sujet.
La place de cette association en réanimation est essentiellement le traitement documenté des infections dues aux entérobactéries résistantes aux carbapénèmes et le traitement probabiliste des infections sévères chez les sujets colonisés par de telles bactéries. Dans cette dernière indication, il ne faut pas oublier que, à l'instar de la ceftazidime, elle n'a pas d'activité vis-à-vis des bactéries à Gram positif et des anaérobies. On peut discuter de son utilisation en épargne des carbapénèmes dans les infections dues aux entérobactéries productrices de BLSE. En effet, son impact écologique est probablement moindre que celui des carbapénèmes, en raison de sa moindre activité sur les anaérobies qui constituent la flore dominante au sein du microbiote digestif. Néanmoins, son coût élevé (environ 500 euros par jour de traitement) et le faible recul dont nous disposons pour l'avibactam constituent des freins évidents à sa prescription. D'autres associations comprenant de l'avibactam sont à l'étude. L'association avec la ceftaroline pourrait être intéressante en traitement empirique du fait de son spectre très large couvrant les staphylocoques même résistants à la méticilline, les streptocoques et la plupart des entérobactéries. Mais elle a été retirée du pipeline du laboratoire produisant ces molécules en mars 2017. L'association d'avibactam avec l'aztréonam pourrait être intéressante dans les infections dues aux entérobactéries produisant une β-lactamase de classe B. En effet, l'aztréonam est un mauvais substrat de ces enzymes. Son utilisation contre les entérobactéries les produisant est très souvent impossible en raison de la coproduction d'autres β-lactamases, de classe A, C ou D. L'avibactam pourrait inhiber ces dernières et permettre à l'aztréonam d'inactiver les PBP. Il n'y a pour l'heure aucune donnée clinique sur l'efficacité de cette association.

Autres diazabicyclooctanes en développement

Le relebactam est structurellement proche de l'avibactam mais son activité est moindre vis-à-vis des β-lactamases de classe D. Ses propriétés pharmacocinétiques sont proches de celles de l'avibactam, avec une demi-vie d'élimination plus courte (environ 1,6 heure). Il est actuellement en phase 3 de développement en association avec l'imipénème–cilastatine. L'intérêt principal de l'ajout du relebactam est de restaurer l'activité de l'imipénème vis-à-vis des carbapénémases de classe A (KPC-2), assez peu prévalentes en France. L'expérience clinique est limitée ; dans l'étude RESTOREIMI 1, l'association d'imipénème–cilastatine et de relebactam était mieux tolérée et plus efficace que l'association d'imipénème–cilastatine et de colistine dans différentes infections dues à des bactéries à Gram négatif (BGN) [14]. Aucun effet indésirable spécifique au relebactam n'a été identifié dans cette étude.
Le nacubactam et le zidebactam sont deux DBO inhibant efficacement les β-lactamases de classe A et C, mais également certaines PBP. Les associations nacubactam– méropénème et zidebactam–céfépime sont en phase 1 de développement.

Vaborbactam

Le vaborbactam est le premier inhibiteur de β-lactamase de la classe des acides boroniques. Il inhibe les β-lactamases de classe A et C, et est particulièrement actif vis-à-vis de la carbapénémase KPC. Il n'est pas actif sur les enzymes de classe D comme OXA-48. Il a peu d'intérêt sur le bacille pyocyanique, la résistance de cette bactérie aux carbapénèmes étant le plus souvent médiée par une diminution de perméabilité ou par la production de β-lactamases de classe B ou D.
Ses propriétés pharmacocinétiques sont proches de celles des β-lactamines : demi-vie d'élimination d'environ 1,5 heure, élimination rénale, volume de distribution d'environ 20 L. La molécule est dialysable.
L'association de méropénème et de vaborbactam (M + V) a reçu en 2017 une autorisation de mise sur le marché aux États-Unis et en décembre 2018 en Europe pour le traitement des infections urinaires compliquées, les infections intra-abdominales compliquées et les pneumopathies nosocomiales. Cela fait suite à l'étude TANGO-I qui a montré la non-infériorité de cette association par rapport à l'association pipéracilline + tazobactam dans le traitement des infections urinaires compliquées [15]. L'étude TANGO-II a inclus 77 patients présentant diverses infections dues à des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes [16]. Ces patients étaient randomisés pour recevoir l'association de méropénème et de vaborbactam (M + V) ou le meilleur traitement disponible. La mortalité au 28e jour dans le groupe traité par M + V était de 18 %, contre 33 % dans l'autre groupe. Il y avait moins d'effets indésirables dans le groupe M + V (24 % contre 44 %, respectivement), et aucun effet indésirable propre au vaborbactam n'a été identifié.
La posologie de l'association M + V est de 2 g de méropénème et 2 g de vaborbactam trois fois par jour, à passer en 4 heures. Elle doit être adaptée à la fonction rénale.
Son intérêt en France est limité en raison de l'épidémiologie de la résistance aux carbapénèmes : la carbapénémase la plus prévalente est OXA-48, vis-à-vis de laquelle le vaborbactam n'a pas d'activité.

Nouvelles bêta-lactamines antibacilles à Gram négatif

Ceftolozane–tazobactam

Le ceftolozane est une nouvelle céphalosporine de 3e génération proche de la ceftazidime, mais plus stable vis-à-vis de la β-lactamase chromosomique (céphalosporinase) de Pseudomonas et des céphalosporinases des entérobactéries du groupe III [17]. L'association au tazobactam, inhibiteur des β-lactamases, permet de retrouver une activité sur certaines souches d'entérobactéries productrice de BLSE. L'association ceftolozane + tazobactam est peu active sur les bactéries à Gram positif et les anaérobies.
C'est la β-lactamine la plus fréquemment active sur P. aeruginosa [18]. Elle reste active sur la plupart des isolats résistants à la ceftazidime, aux carbapénèmes ou à l'association pipéracilline + tazobactam [18]. L'indication préférentielle de l'association de ceftolozane et tazobactam est le traitement des infections documentées à Pseudomonas résistants aux autres β-lactamines. Dans ces situations relativement fréquentes, elle constitue une avancée importante puisque la colistine, qui est fréquemment le seul autre antibiotique actif, est de maniement délicat, avec une marge thérapeutique étroite. Son utilisation en tant qu'épargne des carbapénèmes dans les infections dues aux BLSE est plus discutable, puisqu'il existe habituellement des alternatives (témocilline, céfoxitine, antibiotiques non β-lactamines).
La posologie préconisée est de 1 g de ceftolozane et 0,5 g de tazobactam toutes les 8 heures, mais il est probable, à l'instar de la ceftazidime, qu'il faille augmenter la posologie à 2 g/1 g toutes les 8 heures en cas d'infection grave. Le mode d'administration recommandée est une perfusion prolongée sur 1 heure. Les propriétés pharmacocinétiques du ceftolozane sont proches de celles de la ceftazidime. Sa stabilité est mal connue, rendant pour le moment difficile une administration continue.
Il n'y a pas d'effet indésirable propre au ceftolozane décrit jusqu'à présent.

Sulopénème

Le sulopénème est un thiopénème (structure proche de celle des carbapénèmes) ayant une excellente activité sur les entérobactéries [19], à l'exception de celles produisant une carbapénémase. Il est également actif sur les streptocoques et les staphylocoques sensibles à la méticilline, mais pas sur Pseudomonas aeruginosa [20]. La particularité de cette molécule est qu'elle peut, sous sa forme esthérifiée (sulopénème etzadroxil), être administrée par voie orale. Elle pourrait donc constituer une solution intéressante en relais d'une β-lactamine parentérale dans le traitement des infections dues aux entérobactéries produisant une BLSE. Le sulopénème et sa forme orale sont actuellement en phase 3 de développement dans les infections urinaires [21] et dans les infections intra-abdominales compliquées. La mise sur le marché d'un tel antibiotique pourrait faire craindre une pression de sélection accrue vis-à-vis des bacilles à Gram négatif résistant aux carbapénèmes dans la communauté.

Céfidérocol

Le céfidérocol est une céphalosporine actuellement en phase 3 de développement. Elle cible les bactéries à Gram négatif avec un spectre extrêmement large. Le céfidérocol est en effet actif in vitro sur quasiment tous les isolats d'entérobactéries testés, y compris sur ceux résistants aux carbapénèmes par imperméabilité ou production de β-lactamase. C'est également un excellent antibiotique contre les bacilles à Gram négatif non fermentant. Plus de 95 % des isolats de P. aeruginosa y sont sensibles, même en cas de résistance à l'association ceftolozane– tazobactam. Son spectre couvre également la plupart des isolats d'Acinetobacter spp. Il semble très actif vis-à-vis de Stenotrophomonas maltophilia et Burholderia cepacia, espèces contre lesquelles peu d'antibiotiques sont actuellement disponibles.
Cette excellente activité s'explique par sa structure originale, proche de celle de la ceftazidime mais avec une chaîne latérale remplacée par un sidérophore, c'est-à-dire un groupement se liant au fer. Ce sidérophore est activement transporté en intracellulaire par les systèmes bactériens dédiés. À cette stratégie « cheval de Troie » s'ajoute le fait que le sidérophore protège la molécule contre l'activité hydrolytique de la plupart des β-lactamases, y compris celles appartenant à la classe B d'Ambler.
Ces propriétés structurales imposent de tester la sensibilité de la molécule dans un milieu particulier, à pauvre concentration en fer.
On manque de données sur le risque de développement de résistance, mais le taux de mutants spontanément résistants au céfidérocol est plus faible que ce qu'on observe avec la ceftazidime. De plus, il a une faible propension à induire l'expression des céphalosporinases chromosomiques de P. aeruginosa et des entérobactéries du groupe 3 [22]. L'impact de la délétion des systèmes d'import du fer est relativement modeste [23].
Les propriétés pharmacocinétiques du céfidérocol paraissent proches de celle de la ceftazidime, avec une demivie d'élimination d'environ 2 heures, et une élimination principalement rénale sous forme inchangée. La molécule sera administrée par voie intraveineuse à la dose de 2 g toutes les 8 heures. Sa stabilité attendue permet d'envisager une administration continue.
L'expérience clinique avec le céfidérocol est limitée. Une étude de phase 2 portant sur 452 patients a récemment montré la non-infériorité du céfidérocol par rapport à l'association d'imipénème et de cilastatine dans les infections urinaires compliquées [24]. La tolérance du céfidérocol était équivalente à celle du comparateur, avec des effets indésirables principalement digestifs.
Le céfidérocol a donc un potentiel important dans le traitement des infections documentées dues aux bacilles à Gram négatif multirésistants. Il faut souligner l'avancée que représente cet antibiotique, qui sera probablement une des seules molécules actives dans les infections dues aux entérobactéries et pyocyaniques produisant une β-lactamase de la classe B ou à S. maltophilia.

Nouvelles cyclines

Depuis la découverte de la chlortétracycline en 1948, plusieurs tétracyclines ont été développées dans des indications larges compte tenu de leur spectre incluant les bactéries à Gram positif, les bactéries à Gram négatif en dehors du pyocyanique, les bactéries anaérobies et les bactéries intracellulaires. Leur mécanisme d'action repose sur l'inhibition de la synthèse protéique par liaison à proximité de l'ARN ribosomial 16S au sein de la sous-unité 30S du ribosome bactérien. La doxycycline et la minocycline représentaient les agents les plus fréquemment utilisés mais l'émergence de la résistance à ces premières molécules par des mécanismes de protection du ribosome ou d'efflux a motivé la création de nouvelles tétracyclines. La tigécycline a été le premier représentant d'une nouvelle génération mais sa toxicité, notamment digestive, a rapidement limité son utilisation. De plus, des doutes sur son efficacité dans les infections sévères (en particulier dans les pneumonies acquises sous ventilation mécanique ou PAVM) ont rapidement émergé [25]. Deux nouvelles cyclines de structure proche ont néanmoins été récemment développées : l'éravacycline et l'omadacycline.

Éravacycline

L'éravacycline est une fluorocycline dont la structure est proche de celle de la tigécycline [26]. Elle a un spectre large, couvrant les grands pathogènes à Gram positif (streptocoques, S. aureus même résistant à la vancomycine, Enterococcus spp. y compris les isolats résistants aux glycopeptides) et la plupart des pathogènes à Gram négatif. Elle est active vis-à-vis de la plupart des anaérobies, des souches d'Acinetobacter baumannii, mais également de Legionella pneumophila et Francisella tularensis. L'exception notable dans ce spectre est P. aeruginosa, espèce naturellement résistante avec une CMI50 à 8 mg/L contre 0,06 mg/L pour S. aureus et 0,25 mg/L pour E. coli [26]. Les CMI de l'éravacycline sont globalement deux à huit fois plus faibles que celles de la tigécycline. Son activité n'est pas affectée par la plupart des mécanismes conférant la résistance aux autres tétracyclines.
Sa biodisponibilité après administration orale est d'environ 30 %. Après une injection intraveineuse de 1 mg/kg, la concentration maximale (Cmax) est autour de 1,3 mg/L, et la demi-vie d'élimination d'environ 24 heures. La molécule est liée à 80–90 % aux protéines plasmatiques. Il existe peu de données sur sa diffusion dans les différents compartiments mais le volume de distribution est élevé (environ 3 L/kg) et les modèles animaux suggèrent que la molécule diffuse correctement dans le compartiment abdominal, dans le parenchyme rénal et prostatique ainsi que dans le tissu osseux [27]. L'éravacycline est un substrat de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450.
L'éravacycline a reçu en 2018 une AMM aux États- Unis et en Europe dans le traitement des infections intra-abdominales compliquées. Cela fait suite à l'étude IGNITE-1, qui a montré sur 541 patients la non-infériorité de l'éravacycline intraveineuse 1 mg/kg/12 heures par rapport à l'ertapénème dans les infections intra-abdominales compliquées [28]. L'étude IGNITE-4 a montré les mêmes résultats avec le méropénème comme comparateur [29]. Dans ces deux études, la tolérance de la molécule était bonne, avec plus de nausées chez les patients traités par éravacycline.
En revanche, la molécule n'a pas rempli les critères définissant la non-infériorité par rapport à la lévofloxacine dans les infections urinaires compliquées [26]. Dans l'étude IGNITE-2, les patients recevaient de l'éravacycline ou de la lévofloxacine initialement par voie intraveineuse, puis par voie orale. Le taux de succès, selon les définitions de la FDA, était de 60,4 % dans le groupe Éravacycline et 66,9 % dans le groupe lévofloxacine. La différence entre les deux traitements était cependant moins marquée lorsque la durée de traitement intraveineux était plus longue, suggérant que la biodisponibilité insuffisante de la molécule pourrait être une des causes de cet échec. Une nouvelle étude est en cours dans les infections urinaires, cette fois-ci en comparaison avec l'ertapénème. La posologie dans les études est, pour la forme intraveineuse, de 1,5 à 2 mg/kg/j en une ou deux injections.
La place de l'éravacycline en réanimation se situe dans le traitement des infections documentées à germes multirésistants, en particulier intra-abdominales en raison de son large spectre couvrant les anaérobies. Sur le papier, son intérêt en comparaison avec la tétracycline se limite à une efficacité in vitro plus importante, mais il persiste des doutes quant à son efficacité réelle dans les infections dues aux bactéries à Gram négatif multirésistantes. La forme orale est potentiellement intéressante mais son efficacité reste également également à démontrer. L'absence d'activité vis-à-vis de P. aeruginosa limite son intérêt dans le traitement empirique des infections nosocomiales. Enfin, à l'instar de la tigécycline, la tolérance digestive représentera peut-être un problème.

Omadacycline

L'omadacycline est une nouvelle tétracycline approuvée par la FDA en 2018 dans le traitement des infections de la peau et des tissus mous ainsi que dans les pneumonies communautaires de l'adulte. Sa structure est proche de la minocycline. Elle garde cependant une activité contre les staphylocoques ou les pneumocoques ayant acquis une résistance aux tétracyclines par expression de la protéine ribosomale Tet(O) ou efflux actif [30]. Elle présente également une activité supérieure à la doxycycline et à la minocycline vis-à-vis des entérobactéries (y compris sur les souches productrices de BLSE et de carbapénémases) et d'A. baumannii [31]. Elle n'est pas active vis-à-vis de P. aeruginosa et les CMI observées chez Proteus spp. et Providencia spp. sont assez élevées. Après une dose de charge de 200 mg par voie intraveineuse, l'omadacycline est administrée une fois par jour, à la dose de 100 mg (IV) ou 300 mg (par voie orale). La biodisponibilité de la voie orale est de 35 % chez le sujet sain, en cas de prise à jeun. La Cmax après la perfusion de 100 mg d'omadacycline est de 2 mg/L, la demi-vie d'élimination de 16 heures, la fixation protéique de 20 % et le volume de distribution apparent de 190 L. L'excrétion se fait notamment sous forme inchangée dans les urines (30 %). Il n'est pas nécessaire d'adapter à la fonction hépatique ou rénale, y compris chez le patient dialysé. La diffusion pulmonaire est excellente avec une concentration dans les cellules alvéolaires 26 fois supérieure à celle mesurée dans le plasma. Les données de tolérance semblent excellentes ; en particulier, la molécule semble avoir moins d'effets indésirables digestifs que la tigécycline. L'omadacycline n'a pas été étudiée en réanimation mais son action sur les bactéries à Gram négatif multirésistantes pourrait en faire un candidat pour certaines infections. Sa place dans les pneumonies communautaires et les infections cutanées semble limitée compte tenu des alternatives existantes. Là encore, l'absence d'activité contre P. aeruginosa limite son intérêt dans le traitement probabiliste des infections nosocomiales.

Nouveaux glycopeptides et apparentés

Plusieurs dérivés semi-synthétiques de la vancomycine et de la teicoplanine ont été mis sur le marché avec l'objectif notamment d'améliorer leur profil de tolérance, d'allonger leur demi-vie et de restaurer une activité vis-à-vis des souches d'entérocoques ou de staphylocoques résistants ou de sensibilité diminuée aux glycopeptides. Nous présenterons ici trois lipoglycopeptides : la dalbavancine, l'oritavancine et la télavancine.

Dalbavancine

La dalbavancine est un lipoglycopeptide bactéricide dont la structure est proche de celle de la teicoplanine ; elle est commercialisée en France depuis 2015 sous le nom de Xydalba®. Elle diffère de la teicoplanine par l'ajout d'une chaîne lipidique qui lui confère une demi-vie longue (environ 15 jours). Le spectre d'activité est restreint aux bactéries à Gram positif, avec des CMI environ 16 fois inférieures à celles de la vancomycine [32]. La CMI médiane vis-à-vis de S. aureus (SARM ou SASM) est ainsi de 0,06 mg/L, et elle est ≤ 0,03 mg/L pour les streptocoques, pour une CMI critique de la dalbavancine à 0,125 mg/L.
Comme la teicoplanine, elle est inactive sur les souches d'entérocoques résistants à la vancomycine par expression de l'opéron vanA, mais elle reste active vis-à-vis des isolats exprimant vanB. Parmi les staphylocoques, de rares isolats de sensibilité diminuée à la vancomycine (vancomycin intermediate Staphylococcus aureus ou VISA) sont également résistants à la dalbavancine. Il n'y a pas de résistance croisée décrite avec la daptomycine chez les staphylocoques [33].
Après une injection intraveineuse de 1000 mg, la concentration plasmatique maximale se situe autour de 300 mg/L et reste autour de 50 mg/L 7 jours plus tard [34]. Compte tenu de sa demi-vie, la concentration sérique de la molécule reste largement au-dessus de la CMI des germes sensibles pendant plus d'une semaine, même si l'on considère la fraction libre de la molécule. Le schéma d'administration actuellement proposé consiste en une dose de charge de 1000 mg suivie d'une dose d'entretien soit hebdomadaire de 500 mg, soit toutes les 2 semaines de 1000 mg. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 93 %, le volume de distribution à 10–15 L/kg. L'élimination est essentiellement extrarénale (2/3) [34] ; une adaptation posologiques est proposée chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire < 30 mL/min, en diminuant la dose de charge à 750–1000 mg et la dose d'entretien à 375 mg hebdomadaire. La dalbavancine n'a l'AMM que dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous chez l'adulte, qu'elle permet de traiter en une injection unique de 1500 mg [35]. Aucune étude ou expérience n'a été rapportée en réanimation. Ses propriétés pharmacocinétiques en font cependant un candidat intéressant pour le traitement des endocardites et des infections ostéo-articulaires, qui nécessitent un traitement prolongé, en permettant des injections hebdomadaires. Des études sont en cours pour évaluer la dalbavancine dans le traitement des bactériémies à S. aureus.
Sa demi-vie d'élimination a fait craindre des difficultés dans la gestion des effets indésirables. Les premières données de tolérance semblent cependant tout à fait rassurantes [36].
Le coût de la dalbavancine est élevé (2330 euros pour 1500 mg), mais les économies qu'elle permet en termes de durée d'hospitalisation et de dosage pourraient en faire une solution coût-efficace en comparaison avec les glycopeptides classiques [37].

Oritavancine

L'oritavancine est un lipoglycopeptide bactéricide proche de la vancomycine. Issue d'un glycopeptide naturel, la chloroeremomycin, elle en diffère par l'ajout d'une chaîne latérale lipophile permettant l'allongement de sa demi-vie et l'ajout synthétique d'une chaîne N-alkyl-pchlorophenylbenzyl pchlorophenylbenzyl permettant l'élargissement de son spectre. Elle a l'AMM en France depuis 2015 pour le traitement des infections de la peau et des tissus mous chez les adultes, sous le nom d'Orbactiv®. Contrairement aux autres glycopeptides et lipoglycopeptides, elle est active vis-àvis des souches d'entérocoques résistants aux glycopeptides par expression de l'opéron vanA. Les CMI médianes sont à 0,06 mg/L pour les souches de S. aureus résistantes à la méticilline, 0,12 mg/L pour les entérocoques résistants à la vancomycine, et 1 mg/L pour les souches de staphylocoques dorés de sensibilité diminuée à la vancomycine (VISA) [38, 39]. La CMI limite est à 0,125 mg/L. Sa particularité réside dans une demi-vie prolongée de 1 semaine permettant une injection intraveineuse unique de 1200 mg, à administrer en 3 heures. Après une injection de 1200 mg, la concentration au pic est de 120 mg/L et la concentration reste supérieure à 1 mg/L pendant 3 semaines. Il n'y a pas d'adaptation à la fonction rénale ni à la fonction hépatique. Sa liaison aux protéines plasmatiques est de 90 %, le volume de distribution est de 1 L/kg. Aucune étude ou expérience n'a été rapportée en réanimation. Son principal atout réside dans son activité maintenue vis-à-vis des entérocoques résistants aux glycopeptides par expression de l'opéron vanA, qui constituent la majorité des entérocoques résistants à la vancomycine en Europe et aux États-Unis [40]. Cependant, les particularités épidémiologiques limitent l'intérêt de l'oritavancine en France, où ces souches sont très rarement isolées.

Télavancine

La télavancine a l'AMM en Europe depuis 2014 pour le traitement des pneumonies nosocomiales, y compris acquises sous ventilation mécanique. Elle possède le même spectre d'activité que la dalbavancine, avec des CMI médianes pour S. aureus résistant à la méticilline à 0,06 mg/L [41]. La posologie est de 10 mg/kg en une administration intraveineuse sur 1 heure. Il est conseillé de diminuer la dose unitaire à 7,5 mg/kg pour des clairances de la créatinine entre 30 et 50 mL/min et à 10 mg/kg toutes les 48 heures pour des clairances entre 10 et 30 mL/min. Compte tenu notamment d'une néphrotoxicité supérieure à la vancomycine, la commission de transparence de la Haute Autorité de santé (HAS) a refusé sa prise en charge dans l'indication de l'AMM européenne (3 juin 2015).

Nouvelles oxazolidinones

Tédizolide

Le tédizolide (TDZ) est une oxazolidinone ayant l'AMM en France depuis 2015 pour le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous chez les adultes. Dérivé du linézolide (LZD), il partage les mêmes caractéristiques de biodisponibilité (> 90 %), de mécanisme d'action (inhibition de la synthèse protéique en ciblant la sous-unité 50S du ribosome bactérien) et de spectre étroit (limité aux bactéries à Gram positif) avec une activité bactériostatique [42];
En comparaison avec le LZD, la molécule de TDZ a été optimisée pour maintenir une activité vis-à-vis des souches de staphylocoques résistantes au LZD par méthylation de l'ARN ribosomal (acquisition du gène cfr, représentant plus de 50 % des souches de S. aureus résistantes au LZD). Elle présente également une meilleure affinité vis-à-vis de sa cible, ce qui explique des CMI plus basses que celles du LZD. Les CMI du TDZ vis-à-vis du S. aureus sont ainsi 4 fois plus basses que celles du LZD (CMI50 0,5 mg/L contre 2 mg/L), quel que soit le profil de résistance aux β-lactamines. Nombre des effets indésirables du LZD sont dus à l'inhibition des ribosomes humains ou mitochondriaux. Le TDZ est plus spécifique du ribosome bactérien, et certaines études suggèrent une moindre toxicité, notamment hématologique. Sa demi-vie d'environ 12 heures permet de l'administrer en une fois par jour. Son volume de distribution est d'environ 70 L. On peut donc s'attendre à ce que le TDZ, tout comme le LZD, diffuse bien dans le tissu osseux et le système nerveux central. Son élimination est essentiellement biliaire, et il n'est pas métabolisé par le cytochrome P450. Les modèles animaux suggèrent que le risque de syndrome sérotoninergique est moindre avec le TDZ qu'avec le LZD.
Cependant, il n'est pas attendu que le TDZ apporte une supériorité clinique par rapport au LZD en réanimation car le LZD est habituellement utilisé sur de courtes périodes, avec un faible risque d'effets indésirables. De plus, les souches résistantes au LZD sont actuellement très rares. Seule sa meilleure tolérance hématologique pourrait le faire préférer chez des patients ayant des cytopénies préexistantes ou lorsqu'une durée prolongée de traitement (plus de 4 semaines) est prévue.
Le LZD reste proposé dans les infections par des bactéries à Gram positif comme les pneumonies à S. aureus résistant à la méticilline lorsque les autres antibiotiques habituellement prescrits (glycopeptides en particulier) sont contre-indiqués ou associés à un risque élevé d'événement indésirable. Les oxazolidinones n'ont pour l'instant pas montré de supériorité clinique par rapport aux antibiotiques dirigés contre les bactéries à Gram positif de référence et sont généralement plus coûteuses. Leur intérêt majeur réside dans leur facilité d'administration, avec une excellente biodisponibilité et un impact modéré de la dysfonction rénale.
On peut enfin signaler que le LZD possède une activité antituberculeuse intéressante, et qu'il constitue un antibiotique incontournable dans le traitement des tuberculoses ultra-résistantes.

Contézolide

Le contézolide (MRX-1) est actuellement en phase 3 de développement. Il présente un spectre et des CMI comparables à ceux du linézolide. Il doit être administré en deux prises par jour. Les études de phase 1 n'ont pas montré de toxicité particulière, en particulier hématologique [43]. Il n'y a pas de données publiées permettant d'évaluer son efficacité.

Molécules appartenant à de nouvelles classes d'antibiotiques

Léfamuline

La léfamuline [24] est une pleuromutiline, famille d'antibiotiques découverte dans les années 1950 et utilisée en médecine vétérinaire depuis 1979. La rétapamuline, un autre représentant de cette classe, est utilisée aux États-Unis depuis 2007 en topique pour le traitement d'infections cutanées superficielles.
Les pleuromutilines se lient à la sous-unité 50S du ribosome bactérien, empêchant la fixation de l'ARN de transfert et inhibant ainsi la synthèse protéique. La communauté de cible avec les oxazolidinones et les macrolides et apparentés implique qu'il existe un risque de résistance croisée, mais ceci semble se produire avec une fréquence très faible [25].
Le spectre utile de la léfamuline intéresse essentiellement les bactéries à Gram positif, certaines bactéries à Gram négatif responsables d'infections respiratoires (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis) et les bactéries responsables de pneumopathies atypiques (Legionella spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp.) [26]. Parmi les bactéries à Gram positif, il faut noter l'excellente activité vis-à-vis des streptocoques dont S. pneumoniae (CMI90 0,25 mg/L), mais également des staphylocoques y compris les isolats résistants à la méticilline (CMI90 ≤ 0,25 mg/L ; 3,4 % de résistance chez les staphylocoques à coagulase négative). Étonnamment, la molécule est active vis-à-vis de E. faecium mais pas de E. faecalis. La résistance aux macrolides et dérivés semble ne pas avoir d'impact significatif sur la sensibilité à la léfamuline.
On peut également mentionner une activité intéressante vis-à-vis de Neisseria gonorrhoeae et des mycoplasmes génitaux. La molécule est active in vitro vis-à-vis de quelques anaérobies dont Cutibacterium acnes, Fusobacterium spp., Clostridium perfringens, Prevotella spp., mais pas sur Bacteroides fragilis. Enfin, elle n'est pas active vis-à-vis des entérobactéries et des bacilles à Gram négatif non fermentants comme P. aeruginosa. La résistance des entérobactéries serait due à une moindre affinité de la cible et surtout à un efflux actif de la molécule.
Les propriétés pharmacocinétiques de la léfamuline sont proches de celles des macrolides. La biodisponibilité est de 25 %, diminuée lorsque l'antibiotique est pris avec un repas gras. Après une injection intraveineuse de 150 mg, la Cmax est de 330 mg/L (forme libre), et la demi-vie d'élimination de 9 à 12 heures. La molécule diffuse bien dans le tissu pulmonaire ainsi que dans les tissus osseux et adipeux. Les concentrations intracellulaires sont élevées. La léfamuline est métabolisée par les enzymes du cytochrome P450, en particulier CYP3A4 qu'elle inhibe, faisant craindre les mêmes interactions qu'avec les macrolides. Elle est excrétée par voie surtout fécale sous forme inchangée. Il n'y a pas de données sur la pharmacocinétique chez les sujets insuffisants rénaux ou dialysés, mais la forte liaison aux protéines plasmatique (80–87 %) et la diffusion rapide dans les tissus suggèrent que la molécule est peu dialysable. L'activité de la léfamuline est temps-dépendante et le paramètre pharmacodynamique prédictif de l'efficacité dans les modèles animaux est l'AUC (area under the curve)/CMI.
L'expérience clinique est limitée puisque moins de 500 patients ont reçu de la léfamuline dans le cadre d'essais cliniques dont les résultats ont été publiés. Dans une étude de phase 2 portant sur 207 patients atteints d'infection de la peau et des tissus mous, les résultats obtenus avec la léfamuline étaient comparables à ceux obtenus avec la vancomycine [27]. L'étude LEAP-1 a établi la non-infériorité de la léfamuline par rapport à la moxifloxacine (en association avec le linézolide lorsqu'une infection staphylococcique était suspectée) dans les pneumopathies communautaires. Cette étude a notamment inclus 93 pneumonies documentées à pneumocoque et 18 à L. pneumophila.
Dans ces études, les effets indésirables rencontrés plus fréquemment avec la léfamuline comprenaient une douleur au point d'injection et des effets indésirables digestifs pour la forme orale. Il n'y avait pas d'allongement significatif de l'espace QTc.
La léfamuline a reçu une AMM aux États-Unis en décembre 2018 pour le traitement des pneumopathies communautaires. La molécule est disponible par voie intraveineuse (posologie unitaire 150 mg) ou par voie orale (600 mg) et doit être administrée deux fois par jour.
Sa place en réanimation reste à définir. Elle n'a pas été étudiée spécifiquement dans les infections graves et l'absence d'activité vis-à-vis des entérobactéries limite son intérêt dans les pneumopathies communautaires prises en charge en réanimation. Elle pourrait être intéressante dans les pneumopathies documentées ou les infections de la peau et des tissus mous en alternative aux β-lactamines chez les patients allergiques. Hors réanimation, son profil pharmacocinétique permet d'envisager une utilisation dans les infections ostéo-articulaires.

Murépavadine

La murépavadine (POL7080) est le premier membre d'une nouvelle classe d'antibiotiques dirigés contre LptD, une protéine de la membrane externe impliquée dans le transport du lipopolysaccharide [44]. Il s'agit d'un peptidomimétique spécifiquement actif vis-à-vis de P. aeruginosa, y compris sur les souches ultrarésistantes (XDR), avec des CMI médianes à 0,25 mg/L. Elle n'a pas d'action contre les autres bactéries à Gram négatif. Sa demi-vie est de 2,5 à 5,3 heures, son volume de distribution de 0,4 à 0,7 L/kg [45, 46]. Elle est actuellement en phase 3 de développement dans les PAVM à P. aeruginosa. Cette nouvelle classe d'antibiotiques au spectre très ciblé est prometteuse compte tenu d'un impact probablement négligeable sur le microbiote.

Brilacidine

La brilacidine (PMX-30063) est un polymère peptidomimétique d'un peu moins de 1000 Da. Sa structure mime celle des peptides antimicrobiens et elle reproduit leur mécanisme d'action [47]. Elle présente un spectre large, couvrant des bactéries à Gram positif et négatif.
Dans une étude de phase 2 portant sur plus de 200 patients atteints d'infection de la peau et des tissus mous, l'efficacité d'une seule injection de brilacidine était équivalente à celle d'un traitement par daptomycine pendant 7 jours. Elle est toujours en phase 2 de développement.

Afabicine

L'afabicine (DEBIO-1450) est le premier antibactérien ciblant l'enzyme FabI, impliquée dans la biosynthèse des acides gras [48]. Elle n'est active que sur les staphylocoques, avec des CMI extrêmement basses (CMI90 vis-à-vis d'une collection d'isolats récents de S. aureus résistants à la méticilline : 0,008 mg/L). Il n'existe pas de résistance croisée connue avec d'autres antibiotiques.
Elle peut être administrée par voie orale ou intraveineuse. Les résultats des études précliniques suggèrent que c'est un candidat très intéressant pour le traitement des infections ostéo-articulaires : diffusion élevée dans le tissu osseux, activité sur les S. aureus en intra-ostéoblastique, efficacité dans un modèle d'ostéomyélite du lapin. Elle est actuellement en phase 2 de développement.

Autres nouveaux antibiotiques appartenant à des classes déjà connues

Plazomicine

La plazomicine (ACHN-490) est un nouvel aminoside semisynthétique dérivé de la sisomicine, qui avait été développée à la fin des années 1970 sans aboutir à une mise sur le marché. L'absence de groupe hydroxyl en position 3′ et 4′ lui confère une résistance vis-à-vis des enzymes inactivant l'amikacine. Elle possède également une activité sur les entérobactéries produisant une BLSE (> 95 % des souches inhibées à 4 mg/L) et sur la plupart des entérobactéries produisant une carbapénémase (CMI90 à 1 mg/L pour les isolats produisant KPC, mais variables pour ceux produisant NDM) [49].
Certaines souches d'entérobactéries résistent à la plazomicine par un mécanisme rare de méthylation de l'ARN ribosomal 16S. La plazomicine n'a par contre pas d'activité vis-à-vis de Enterococcus spp., Streptococcus spp., Acinetobacter spp., et Stenotrophomonas spp. L'activité visà- vis de Pseudomonas spp. semble légèrement moins bonne que celle de l'amikacine, avec des CMI90 à 16–32 mg/L contre 8 mg/L pour l'amikacine [49].
La posologie utilisée dans les études a été de 15 mg/kg en une administration quotidienne sur 10 minutes. La Cmax était de 113 mg/L, la demi-vie de 3 heures, le volume de distribution de 0,24 L/kg. La fixation protéique est faible (16 %) et l'élimination principalement rénale sous forme inchangée. Une adaptation à la fonction rénale sous forme d'un espacement des doses est proposée par analogie aux autres aminosides.
La plazomicine a été autorisée en 2019 par la FDA en monothérapie dans le traitement des infections urinaires compliquées (pyélonéphrite comprise), sur la base d'une étude de phase 3 portant sur 609 patients, dont 30 % étaient infectés par des entérobactéries produisant une BLSE. Les résultats de cette étude montraient une non-infériorité par rapport au méropénème administré à la posologie de 1 g trois fois par jour [30]. Le nombre d'effets indésirables était identique dans les deux groupes ; 7 % des patients traités par plazomycine présentaient une augmentation significative de la créatininémie, contre 4 % des patients dans le bras méropénème.
Dans les infections par des entérobactéries productrices de carbapénémases (bactériémie, pneumonies nosocomiales et PAVM), elle semble également prometteuse en association à une carbapénème ou à la tigécycline [31]. En réanimation, cette molécule pourrait trouver sa place dans le cadre du traitement des infections dues aux entérobactéries multirésistantes.

Solithromycine

La solithromycine est un macrolide de nouvelle génération de la classe des fluorokétolide. Son spectre d'activité semble superposable à celui de la télithromycine et inclut les pneumocoques résistants aux macrolides, H. influenzae et les bactéries intracellulaires dont L. pneumophila [50]. Son intérêt résiderait dans l'absence de toxicité hépatique. La demivie est de 4,8 à 7,5 heures. Son métabolisme impliquant le cytochrome CYP3A4, les mêmes interactions qu'avec l'érythromycine ou la télithromycine sont attendues. Aucune adaptation à la fonction rénale ou hépatique n'est recommandée. Les études cliniques ont montré la non-infériorité de la solithromycine (800 mg en dose de charge puis 400 mg par jour) par rapport à la moxifloxacine dans le traitement des pneumonies communautaires de gravité faible à modérée (pneumonia severity index II à IV). Compte tenu de l'hépatotoxicité potentielle de cette classe d'antibiotiques et d'un nombre élevé de réactions cutanées au point d'injection, la FDA a pour l'instant suspendu son autorisation dans l'attente d'études sur un plus grand nombre de patients. La place en réanimation de la solithromycine pourrait être celle d'une monothérapie des pneumonies communautaires, sous réserve d'une tolérance satisfaisante.

Iclaprim

L'iclaprim est une nouvelle diaminopyridine dont l'utilisation aux États-Unis est actuellement restreinte dans le cadre d'une autorisation spécifique (Prescription Drug User Fee Act). La molécule a été développée avec notamment l'objectif de conserver une activité sur les souches de staphylocoque doré résistantes au triméthoprime, seul autre agent de cette classe dont la cible est le métabolisme des folates [51]. Son spectre permettrait d'éviter son association à un dérivé sulfamide pourvoyeur de réactions allergiques graves, d'interactions médicamenteuses et de cytopénies. Son activité est surtout intéressante vis-à-vis des bactéries à Gram positif.
L'iclaprim diffère du triméthoprime par l'ajout d'un site de liaison avec la dihydrofolate réductase bactérienne, lui conférant un pouvoir d'inhibition de cette enzyme jusqu'à 20 fois plus important. L'effet bactéricide de la molécule s'associe à un effet post-antibiotique estimé à 10 heures, permettant une administration biquotidienne. La biodisponibilité est de l'ordre de 40 %, ce qui autorise une administration orale. La liaison aux protéines plasmatiques est de 93 %, le volume de distribution de 1,6 L/kg, la demi-vie de 4,6 heures. Après une administration de 0,8 mg/kg, la Cmax obtenue est de 0,8 mg/L La diffusion de la molécule semble importante au niveau rénal, hépatique, cutané et pulmonaire avec une accumulation au niveau du tissu pulmonaire où les concentrations mesurées sont 20 à 40 fois supérieures à celles mesurées dans le plasma [52]. Compte tenu de son métabolisme hépatique, une adaptation de posologie est proposée en cas d'insuffisance hépatique modérée. L'émergence de la résistance semble particulièrement faible lors des tests de passages successifs en cultures avec des CMI moyennes passant de 0,12 à 1 mg/L contre moins de 128 mg/L pour le triméthoprime [51]. Les CMI médianes des souches de S. aureus résistantes à la méticilline sont à 0,12 mg/L, contre 0,015 pour E. faecalis et 2 mg/L pour E. faecium pour une limite de sensibilité à 1 mg/L. L'activité sur les S. aureus résistant à la daptomycine ou à la vancomycine est variable (66 % d'isolats sensibles) mais semble préservée sur les souches résistantes au linézolide. L'activité sur les bactéries à Gram négatif est médiocre, avec des CMI50 autour de 1 à 2 mg/L pour la plupart des entérobactéries.
La dose de 80 mg sur 2 heures deux fois par jour est proposée dans les infections de la peau et des tissus mous (5 jours) ou les pneumonies nosocomiales (14 jours) dues aux germes sensibles. Sa place en réanimation est difficile à définir, puisque de nombreuses molécules sont déjà disponibles pour le traitement des infections dues aux bactéries à Gram positif.

Délafloxacine

La délafloxacine est la première quinolone possédant une structure non zwitterionique. L'état d'ionisation d'un antibiotique impactant son activité, sa structure le plus souvent non polarisée lui permettrait d'augmenter son activité en milieu acide en facilitant son passage transmembranaire dans les bactéries. Ainsi, si certaines fluoroquinolones classiques voient leur CMI augmenter de 2 à 3 dilutions en milieu acide, celle de la délafloxacine diminuerait d'un facteur 5 à 7 [53]. Elle possède un spectre large couvrant les principaux pathogènes à Gram positif et négatif, les bactéries anaérobies et les bactéries intracellulaires avec la particularité de conserver une activité sur les SARM résistants aux autres fluoroquinolones. Les CMI90 des SARM sont ainsi à 0,25 mg/L, catégorisant comme sensible 90 % des souches de SARM aux États-Unis [54]. L'activité vis-à-vis des entérocoques est moindre avec 70 % de souches d'E. faecalis et seulement 5 % de souches d'E. faecium sensibles. La moitié des souches de Pseudomonas spp. sont catégorisées résistantes [54]. La délafloxacine existe sous forme orale (biodisponibilité de 59 %) et injectable. Après une injection intraveineuse de 300 mg, la Cmax est de 7 à 10 mg/L, le volume de distribution de 0,4 L/kg, la liaison protéique à l'albumine est de 84 % et la demi-vie de 9 heures avec une élimination principalement rénale. Une réduction de dose est proposée uniquement pour la forme injectable chez le patient ayant un débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 30 mL/min. La délafloxacine a été approuvée par la FDA à la dose de 300 mg 2 fois/jour en intraveineux pendant 3 jours suivie d'un relais oral à la dose de 450 mg 2 fois/j dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous. En réanimation, la délafloxacine n'a pas été étudiée mais son spectre incluant les anaérobies, fait inhabituel pour une fluoroquinolone, pourrait en faire une molécule intéressante pour le traitement d'infections communautaire chez les patients pour lesquels une β-lactamine ne peut pas être utilisée.

Thérapeutiques antibactériennes alternatives en développement

Phagothérapie

La phagothérapie repose sur l'utilisation des bactériophages, des virus spécifiques des bactéries, en thérapeutique humaine. Découverts au début du xxe siècle, ils ont été largement utilisés dans le monde jusqu'à leur abandon quasi complet en Occident au cours des décennies 1960–1970 au profit des antibiotiques. La preuve de leur efficacité clinique remonte aux premiers essais de Félix d'Hérelle au début du xxe siècle dans le traitement du choléra, avec une efficacité rapportée de plus de 90 % [55]. La dernière commercialisation de bactériophages en France remonte à 1974. Dans le contexte d'émergence globale de la résistance bactérienne aux antibiotiques, on note depuis une dizaine d'années un regain d'intérêt en Occident pour cette thérapeutique, qui est toujours restée d'actualité dans certains pays d'Europe centrale et orientale.
Leur spécificité vis-à-vis d'une espèce bactérienne fait des bactériophages des candidats de choix pour le traitement d'infection documentée à des bactéries multirésistantes. Cette spécificité est telle que de nombreux phages ne sont actifs que sur un nombre restreint de souches au sein d'une espèce. Ils sont par ailleurs incapables d'infecter les cellules eucaryotes, limitant ainsi leur toxicité potentielle [56]. Leur utilisation dans un traitement empirique ne pourrait s'envisager que dans le cadre de « cocktails » de phages compte tenu de leur spectre très étroit. Plusieurs projets ou études sont en cours mais aucune AMM n'a encore été obtenue. En Europe, le projet PHOSA vise à mettre au point un cocktail de bactériophages lytiques efficace dans les infections ostéoarticulaires (IOA) provoquées par les staphylocoques. L'essai prospectif multicentrique PhagoBurn a évalué en simple aveugle l'efficacité des phages dans les infections cutanées à E. coli ou P. aeruginosa chez les brûlés. La FDA vient par ailleurs d'autoriser la première étude sur l'utilisation intraveineuse de phages dans des études de phase 1 et 2 sur des infections à S. aureus sur assistance ventriculaire. Leur spectre particulier et leur faible toxicité pourraient en faire des candidats dans tout type d'infection, et notamment en réanimation. La principale limite est le délai de mise à disposition d'une préparation de phages optimisée à la bactérie responsable de l'infection.

Peptides antimicrobiens

Les peptides antimicrobiens sont des molécules naturelles produites par des animaux, plantes, protozoaires, champignons ou bactéries et comprenant généralement moins de 50 acides aminés [57, 58]. Ils sont pour la plupart amphiphiles ou cationiques. Leurs mécanismes d'action sont variables, mais beaucoup s'attaquent à la membrane bactérienne par interaction avec les phospholipides négativement chargés. Ces peptides étant produits en très faible quantité par les organismes vivants, la recherche s'appuie de plus en plus sur des analogues recombinants ou synthétiques. En théorie, les peptides antimicrobiens présentent de nombreux avantages : CMI basses, bactéricidie rapide, spectre très large. De plus, on observe in vitro très peu d'émergence de résistance à ces composés, car celle-ci repose sur une modification complexe de la structure membranaire.
Certains anti-infectieux déjà utilisés en médecine répondent à la définition de peptides antimicrobiens. Par exemple, les polymyxines, dont la colistine, sont utilisées par voie intraveineuse ou inhalée pour le traitement des infections dues aux bactéries à Gram négatif multirésistantes. La bacitracine est un peptide actif sur les bactéries à Gram positif et utilisé aux États-Unis pour le traitement de pneumopathies dues aux staphylocoques chez l'enfant.
Les peptides antimicrobiens sont largement utilisés dans l'industrie agro-alimentaire, en tant que conservateurs, ou pour le traitement local ou la prévention d'infections superficielles.
À l'opposé, et malgré une activité de recherche sur le sujet intense, les peptides antimicrobiens n'ont pas émergé en tant qu'alternatives crédibles aux antibiotiques usuels pour le traitement des infections profondes. Ceci tient au fait que leur utilisation pour le traitement systémique des infections se heurte à plusieurs obstacles. Le premier est leur toxicité pour les cellules eucaryotes, notamment hématologique (hémolyse), rénale et neurologique. Le coût de production élevé a également constitué un frein à leur développement. Enfin, ces peptides sont rapidement dégradés par les protéases de l'hôte, altérant leur profil pharmacocinétique. Il n'y a actuellement aucun peptide antimicrobien en développement pour le traitement d'infections par voie systémique.

Endolysines

Les endolysines sont des enzymes produites par des bactériophages [59]. Ce sont des hydrolases du peptidoglycane, composant majeur de la paroi bactérienne. Elles ont une activité bactéricide puissante reposant sur une lyse bactérienne osmotique. En raison de leur taille importante (généralement autour de 30 kDa), elles ne peuvent pas traverser la membrane externe des bactéries à Gram négatif, et ne sont donc actives que sur les bactéries à Gram positif.
À l'instar des bactériophages les produisant, les endolysines sont caractérisées par une importante spécificité de cible : une enzyme n'est souvent active que sur une espèce bactérienne, et parfois sur des espèces voisines. Certaines endolysines ont cependant un spectre plus large, touchant par exemple les entérocoques, Streptococcus pyogenes et Staphylococcus aureus. Les endolysines possèdent volontiers une activité synergique avec d'autres endolysines ou avec des antibiotiques.
L'utilisation de ces molécules en tant que traitement dans les infections à bactéries à Gram positif se heurte à plusieurs problèmes. Après administration parentérale, elles ont une demi-vie très courte (de l'ordre de 20 minutes) en raison de l'action des protéases plasmatiques. Leurs propriétés physicochimiques (taille et caractère hydrosoluble) suggèrent que leur volume de distribution est limité au compartiment sanguin. Enfin, elles constituent de volumineuses structures antigéniques qui vont induire la production d'anticorps, dont le caractère neutralisant est discuté. On peut noter cependant que plusieurs enzymes d'origine microbienne sont déjà largement utilisées en médecine (rasburicase, streptokinase, L-asparaginase). Plusieurs endolysines sont en cours de développement pour le traitement d'infections profondes.

L'endolysine CF-301 (également appelée PlySs2) est active vis-à-vis de S. aureus, Listeria spp., plusieurs espèces de staphylocoques à coagulase négative et de streptocoques, et E. faecalis. Elle possède une impressionnante activité de dispersion du biofilm staphylococcique [60]. Dans un modèle murin léthal de bactériémie à staphylocoque doré, l'association de CF-301 avec différents antistaphylococciques était synergique et rapidement bactéricide [61]. Sur la base de ces résultats, une étude de phase 2 est en cours pour évaluer son efficacité, en association avec des antibiotiques, dans les bactériémies et les endocardites à S. aureus.
Le SAL200 est une préparation stabilisée de l'endolysine SAL-1, active vis-à-vis de S. aureus. Elle a été testée seule ou en association avec des antibiotiques dans des modèles murins de bactériémie et de pneumonie avec une efficacité satisfaisante. Dans une étude de phase 1 portant sur 34 volontaires sains, l'administration intraveineuse de SAL200 à différentes posologies était relativement bien tolérée [62]. Parmi les sujets ayant reçu la préparation aux posologies les plus élevées (3 et 10 mg/kg), 20 à 40 % ont présenté des céphalées, une asthénie ou des frissons. Des anticorps reconnaissant SAL-1 ont été détectés à un taux significatif 50 jours après l'administration de la préparation chez un tiers des sujets. La demi-vie d'élimination était très courte (5 à 20 minutes). Malgré cela, une activité antibactérienne était détectée dans le sérum 2 heures après l'administration chez trois des huit sujets ayant reçu la plus forte posologie. Le SAL200 est actuellement en phase 2 de développement, en association avec des antibiotiques, dans les bactériémies à S. aureus.

Anticorps dirigés contre des antigènes bactériens

Les propriétés neutralisantes des immunoglobulines sont largement mises à profit en médecine pour le traitement de maladies tumorales, dysimmunitaires ou métaboliques. À l'opposé, les anticorps monoclonaux ont été jusqu'à présent très peu utilisés dans le domaine des maladies infectieuses. Ceci tient à plusieurs écueils : le coût de leur développement et de leur production est très élevé, bien plus que celui des anti-infectieux classiques. Leur utilisation dans le cadre d'infections graves nécessite une mise à disposition rapide, ce qui pose des problèmes d'approvisionnement pour des molécules onéreuses aux indications limitées. Les immunoglobulines ne peuvent pas traverser le peptidoglycane bactérien en raison de leur taille, ce qui limite les cibles potentielles aux molécules de surface. Enfin, la preuve de concept de l'intérêt de cette classe thérapeutique a longtemps manqué.
Les cibles et indications de ces anticorps sont de plusieurs types. Certains anticorps ciblent des facteurs de virulence bactériens, et sont particulièrement indiqués dans le traitement préventif ou post-exposition de maladies de mécanisme principalement toxinique.
C'est le cas de trois anticorps récemment mis sur le marché aux États-Unis. Le raxibacumab et l'obiltoxaximab sont des anticorps neutralisant la toxine de Bacillus anthracis, bactérie utilisable dans le cadre du bioterrorisme. Leur indication est la prévention de la maladie du charbon chez les sujets exposés. Le bezlotoxumab cible la toxine B de C. difficile et est indiqué en prévention des rechutes chez les sujets à risque, en association avec une antibiothérapie. Parmi les autres anticorps ciblant des toxines bactériennes, on peut citer le shigamab, anticorps neutralisant la shigatoxine responsable des syndromes hémolytiques et urémiques typiques, et dont le développement est actuellement en suspens. Le suvratoxumab cible l'alpha toxine de S. aureus et est en cours de développement (phase 2) pour la prévention des pneumopathies nosocomiales à S. aureus. Le pagibaximab cible les acides lipoteichoïques de S. aureus. Il est actuellement en phase 3 de développement pour la prévention des bactériémies à S. aureus chez les nouveaunés à risque. Enfin, l'anticorps bispécifique MEDI3902 est à l'étude (phase 2) dans le cadre de la prévention des pneumopathies à pyocyanique. Il cible à la fois un système de sécrétion de protéine (PcrV) et l'exopolysaccharide PsI.
D'autres anticorps sont à l'étude pour le traitement curatif d'infections bactériennes. Les objectifs de ces anticorps sont la neutralisation de facteurs de virulence, mais également de faciliter la réponse immunitaire innée par opsonisation. Les principales bactéries ciblées sont C. difficile, S. aureus et P. aeruginosa. Le 514G3 et l'AR-301 sont en phase 2 de développement dans le traitement des bactériémies et pneumopathies, respectivement, dues à S. aureus. L'AR-101 et l'AR-105 sont développés (phase 2) pour le traitement des pneumopathies à pyocyanique. On peut noter que l'intérêt et la faisabilité d'un traitement par anticorps monoclonaux dans le traitement d'infections bactériennes n'ont pas été formellement démontrés. Néanmoins, des résultats obtenus au cours d'étude de phase 2 ont montré leur bonne tolérance et, pour certains, une certaine efficacité.

Modulation du microbiote digestif

La modulation du microbiote digestif constitue une piste importante de recherche avec plusieurs objectifs : lutter contre certains pathogènes entériques, en particulier C. difficile ; éradiquer les bactéries multirésistantes portées par certains patients afin d'éviter qu'elles ne soient ultérieurement responsables d'une infection ; limiter la sélection de bactéries résistantes au sein du tube digestif au cours d'un traitement antibiotique. Nous n'aborderons pas la question de la décolonisation digestive reposant sur les antibiotiques.
Si les premières descriptions de transplantation de microbiote fécale (TMF) remontent au ive siècle en Chine, son utilisation moderne date de la fin des années 1950 pour le traitement de colites pseudomembraneuses. La thérapeutique est indéniablement efficace dans le traitement des colites pseudomembraneuses et dans la prévention de leur récidive [63]. Le principal obstacle à son utilisation a été la sélection des donneurs et la standardisation de la procédure en termes de voie d'administration et masse de selles transplantées. De nombreux progrès ont été faits en la matière. L'administration de selles congelées et encapsulées a fait la preuve de son efficacité, et plusieurs préparations commerciales standardisées sont à l'étude.
L'effet potentiel de la TMF dans l'éradication du portage digestif de bactéries multirésistantes fait plus débat, plusieurs études sur le sujet rapportant des résultats contradictoires [64, 65].
Des thérapies innovantes sont à l'étude pour limiter le risque de sélection de bactéries résistantes aux antibiotiques dans le tube digestif des sujets traités. On peut mentionner l'administration orale de DAV132, une préparation adsorbant les antibiotiques. Son efficacité sur la diminution de concentration fécale de moxifloxacine et la prévention de sélection de bactéries résistantes à cet antibiotique a été établie dans des études de phase 1 et 2 [66]. Une autre approche consiste à administrer aux patients traités une β-lactamase hydrolysant toutes les β-lactamines présentes dans le tube digestif, préservant ainsi la flore de barrière et limitant l'expansion des bactéries résistantes. Ceci pourrait se faire par voie médicamenteuse, comme le DAV121, actuellement en phase de développement préclinique, ou via l'ingestion d'une bactérie non pathogène produisant in situ une β-lactamase à spectre très large [67].

Conclusion

Depuis environ 30 ans, le développement de nouveaux antibiotiques est en constant retard par rapport à l'émergence de la résistance bactérienne. S'il paraît exagéré de parler d'« ère post-antibiotique », les praticiens de médecine intensive sont de plus en plus confrontés à des infections de traitement difficile, faisant appel à des molécules toxiques à la source de nouvelles complications. En France, la situation est particulièrement inquiétante sur le front des bactéries à Gram négatif. Les souches ultrarésistantes de P. aeruginosa et les entérobactéries productrices de carbapénémases émergent globalement, et sont responsables de situations médicales dramatiques. Les antibiotiques et thérapeutiques anti-infectieuses en développement que nous avons présentés ici permettront peut-être de mieux prendre en charge certains des patients atteints de ces affections, avant d'être eux-mêmes touchés par le développement de résistance. En association avec une politique d'hygiène pertinente, le bon usage des anti-infectieux en médecine humaine ainsi qu'en agriculture, de la juste prescription à la gestion des effluents, constitue la clé du maintien d'un arsenal d'antibiotiques efficaces.

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Publié sous l'égide du Collège des Enseignants de Médecine Intensive-Réanimation
Comité de Rédaction : Georges Offenstadt† (coordonnateur), Pierre-Edouard Bollaert, Éric Maury, Alain Mercat, Jean-Paul Mira, René Robert, Fabienne Saulnier, Michel Wolff, Fabrice Zéni

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